Тролли по клеточкам: Тролль по клеточкам — 49 фото

Топ-30 Лучших тортов «Тролли» (фотографии) Заказать:

Начинки	Цены
Акции	Доставка
Отзывы	Контакты

 

Торт Тролли Арт. 4299 Получите +500 грамм в подарок при заказе по телефону или WhatsApp

Торт Тролли Арт. 4299

Торт Тролли Арт. 4339 Получите +500 грамм в подарок при заказе по телефону или WhatsApp

Торт Тролли Арт. 4339

Торт Тролли Арт. 3712 Получите +500 грамм в подарок при заказе по телефону или WhatsApp

Торт Тролли Арт. 3712

Торт Тролли Арт. 4317 Получите +500 грамм в подарок при заказе по телефону или WhatsApp

Торт Тролли Арт. 4317

Торт Тролли Арт. 4337 Получите +500 грамм в подарок при заказе по телефону или WhatsApp

Торт Тролли Арт.

4337

Торт Тролли Арт. 4542 Получите +500 грамм в подарок при заказе по телефону или WhatsApp

Торт Тролли Арт. 4542

Торт Тролли Арт. 3810 Получите +500 грамм в подарок при заказе по телефону или WhatsApp

Торт Тролли Арт. 3810

Торт Тролли Арт. 3755 Получите +500 грамм в подарок при заказе по телефону или WhatsApp

Торт Тролли Арт. 3755

Торт Тролли Арт. 3741 Получите +500 грамм в подарок при заказе по телефону или WhatsApp

Торт Тролли Арт. 3741

Торт Тролли Арт. 3777 Получите +500 грамм в подарок при заказе по телефону или WhatsApp

Торт Тролли Арт. 3777

Торт Тролли Арт. 3729 Получите +500 грамм в подарок при заказе по телефону или WhatsApp

Торт Тролли Арт. 3729

Торт Тролли Арт. 4338 Получите +500 грамм в подарок при заказе по телефону или WhatsApp

Торт Тролли Арт. 4338

Торт Тролли Арт. 8107 Получите +500 грамм в подарок при заказе по телефону или WhatsApp

Торт Тролли Арт. 8107

Торт Тролли Арт. 8108 Получите +500 грамм в подарок при заказе по телефону или WhatsApp

Торт Тролли Арт. 8108

Торт Тролли Арт. 8109 Получите +500 грамм в подарок при заказе по телефону или WhatsApp

Торт Тролли Арт. 8109

Торт Тролли Арт. 8110 Получите +500 грамм в подарок при заказе по телефону или WhatsApp

Торт Тролли Арт. 8110

Торт Тролли Арт. 8111 Получите +500 грамм в подарок при заказе по телефону или WhatsApp

Торт Тролли Арт. 8111

Торт Тролли Арт. 8098 Получите +500 грамм в подарок при заказе по телефону или WhatsApp

Торт Тролли Арт. 8098

Торт Тролли Арт. 8099 Получите +500 грамм в подарок при заказе по телефону или WhatsApp

Торт Тролли Арт. 8099

Торт Тролли Арт. 8100 Получите +500 грамм в подарок при заказе по телефону или WhatsApp

Торт Тролли Арт. 8100

Торт Тролли Арт. 8101 Получите +500 грамм в подарок при заказе по телефону или WhatsApp

Торт Тролли Арт. 8101

Торт Тролли Арт. 8102 Получите +500 грамм в подарок при заказе по телефону или WhatsApp

Торт Тролли Арт. 8102

Торт Тролли Арт. 8103 Получите +500 грамм в подарок при заказе по телефону или WhatsApp

Торт Тролли Арт. 8103

Торт Тролли Арт. 8104 Получите +500 грамм в подарок при заказе по телефону или WhatsApp

Торт Тролли Арт. 8104

Торт Тролли Арт. 8105 Получите +500 грамм в подарок при заказе по телефону или WhatsApp

Торт Тролли Арт. 8105

Торт Тролли Арт. 8106 Получите +500 грамм в подарок при заказе по телефону или WhatsApp

Торт Тролли Арт. 8106

В стоимость торта входит декоративное оформление, лепка, фигурки, фотопечать, аппликации, цифры и Ваша надпись.

Этот Торт можно покрыть мастикой, крем-чизом, сливками, ганашем, велюром или французской меренгой.

 

 

Начинки: Выберите из более 45 вариантов.

          

Все начинки >>>

Т.к. торт изготавливается индивидуально под ваше мероприятие, то и начинку Вы можете изменить по Вашему вкусу (цвет бисквита, ягодное наполнение и крем).

Доставка: Служба доставки работает ежедневно без выходных и вы можете выбрать любой 3-х часовой интервал с 7:00 — 21:00

  

На торт по Вашему желанию можно добавить свежие ягоды и нижеперечисленные сладости:

Карамель на палочке (цвет на выбор)	Макаронс (цвет на выбор)	Безе на палочке (цвет на выбор)	Печенье OREO	Конфеты Toffifee	Леденцы на палочке (цвет на выбор)
Безе (цвет на выбор)	Пряники и     кейк-попсы	Мармеладные мишки	Сладости в рожке	Мармелад в ассортименте	Конфеты M&Ms
Ягодное ассорти	Клубника	Голубика	Малина	Ежевика	Смородина

Вес и этажность тортов:

  

Ярус: 1	Ярус: 2	Ярус: 3	Ярус: 4	Ярус: 5
Вес: от 2 кг	Вес: от 3,5 кг	Вес: от 6 кг	Вес: от 10 кг	Вес: от 12 кг
+500 гр. бесплатно	+500 гр. бесплатно	+1 кг бесплатно	+2 кг бесплатно	+2 кг бесплатно

 

Способы оплаты: 

1. При получении торта
2. Он-лайн перевод
3. Яндекс.Деньги или QIWI-кошелек

Тролли

Тролли

✖

• Статьи
• Тесты
• Мультфильмы
• Смотреть онлайн
• Город цифр
• Магазин Мульт
• Промокоды
• Кружки

org/BreadcrumbList»>

Год: 2016

Страна: США

Сайт: http://www.dreamworksanimation.com/trolls/

Хронометраж: 1 час 32 минуты

Режиссер: Майк Митчелл, Уолт Дорн

В ролях: Анна Кендрик, Джастин Тимберлейк, Зои Дешанель, Кристофер Минц-Плассе

Сценарист: Джонатан Айбел, Гленн Бергер, Томас Дам

Продюсер: Джонатан Айбел, Гленн Бергер, Холли Эдвардс

Жанр: мультфильм, мюзикл, фэнтези, комедия, приключения

Возраст: 6+

Оригинальное название: Trolls

История этих волшебных героев началась в 30-х годах прошлого столетия, когда датский художник Томас Дам начал изготавливать забавные игрушки — троллей. Именно они стали прообразом героев сказочной истории, которая превратилась в замечательный мультфильм.

«Тролли» — добрый яркий красочный семейный мюзикл, который рассказывает об удивительном мире, населенном уморительными персонажами – троллями. Главная заводила у троллей – это Розочка. Она постоянно веселится и радуется жизни, а все потому, что никогда еще не сталкивалась с реальной опасностью. И вот однажды на их деревню нападает один из жутких бергенов и похищает всех друзей и родных Розочки. Чтобы спасти всех главная героиня обращается за помощью к самому мрачному троллю по имени Цветан. А затем вместе с отважными друзьями она отправляется навстречу приключениям.

ИНТЕРЕСНЫЕ ФАКТЫ:

• Слоган: «Найди свое счастье».
• В оригинальном озвучивании принимали такие звезды мирового кино и шоу бизнеса как Зои Дешанель, Гвен Стефани, Джастин Тимберлэйк.
• В апреле 2013 года студия объявила, что «Тролли» станут франшизой.
• Самый первый тролль был создан Томасом Дамом в 1930-х годах городе Гьоль, в Дании. В 1960-х годах эти куклы стали очень популярны, и спрос на них невероятно вырос.
• В фильме и в его трейлере используется песня «Move Your Feet» группы «Junior Senior». Так совпало, что участники группы – Йеспер Мортенсен и Йеппе Лаурсен – родились в той же части Дании, что и создатель троллей Томас Дам.
• Это первый мюзикл студии DreamWorks Animation с момента выхода мультфильма «Принц Египта» (1998).
• На ранних стадиях работы над проектом планировалось, что в нем примут участие Джейсон Шварцман и Хлоя Грейс Морец.
• Это уже третий совместный проект режиссера Майка Митчелла и сценаристов Джонатана Айбела и Гленна Бергера. Ранее они вместе работали над мультфильмами «Элвин и бурундуки 3» и «Губка Боб в 3D».
• Это уже третий проект студии DreamWorks, в котором главную роль исполняет девушка. Предыдущие два были «Побег из курятника» и «Монстры против пришельцев».
• Третья киноадаптация студии Dreamworks, которая не основана на детской книге. Другие два фильма – это «Лесная братва» (основан на комиксе) и «Приключения мистера Пибоди и Шермана» (основан на истории из сериала «Приключения бельчонка Рокки и лосенка Буллвинкля».
• Пятый фильм студии DreamWorks Animation, сценарий к которому написали Джонатан Айбел и Гленн Бергер. Предыдущими были – три фильма о Кунг-фу Панде и «Монстры против пришельцев».
• Студия Universal анонсировала сиквел мультфильма.

Все статьи

Кружок 4-7 классов, 21/22 учебный год, 1-й год обучения — Олимпиадная математика

Кружок 4-7 классов, 21/22 учебный год, 1-й год обучения — Олимпиадная математика

Предмет: Олимпиадная математика

Кружок 4-7 классов, 21/22 учебный год, 1-й год обучения

Задействуй сразу 2 канала восприятия

Большая база видео-материалов

Учись по вебинарам в записи

ШКОЛКОВО.
Готовиться с нами — ЛЕГКО!

Урок окончен

16 авг. 2022 10:40

Данный урок недоступен на вашем тарифе.

ДА. Разбор 9. Логика + 10. Конструкции и процессы

Урок окончен

09 авг. 2022 08:00

Данный урок недоступен на вашем тарифе.

СА. Разбор 8. Текстовые задачи + 9. Логика

Открытый урок

Урок окончен

02 авг. 2022 08:30

Данный урок недоступен на вашем тарифе.

ДА. Разбор 7. Примеры и случаи + 8. Текстовые задачи

Урок окончен

26 июля 2022 05:47

Данный урок недоступен на вашем тарифе.

ДА. Разбор 6. Чётность + 7. Примеры и случаи

Урок окончен

19 июля 2022 09:26

Данный урок недоступен на вашем тарифе.

ДА. Разбор 5. Разрезания по клеточкам + 6. Чётность

Урок окончен

12 июля 2022 10:30

Данный урок недоступен на вашем тарифе.

ДА. Разбор 4. Текстовая логика + 5. Разрезания по клеточкам

Урок окончен

05 июля 2022 06:30

Данный урок недоступен на вашем тарифе.

ДА. Разбор 3. Круги Эйлера + 4. Текстовая логика

Открытый урок

Урок окончен

31 мая 2022 07:00

Данный урок недоступен на вашем тарифе.

ДА. Разбор 37, круги Эйлера-2

Урок окончен

24 мая 2022 12:30

Данный урок недоступен на вашем тарифе.

ДА. Разбор 36, строим примеры + 37. Круги Эйлера-2

Урок окончен

17 мая 2022 12:30

Данный урок недоступен на вашем тарифе.

ДА. Разбор 35, оценка + пример + 36. Строим примеры

Открытый урок

Урок окончен

10 мая 2022 08:00

Данный урок недоступен на вашем тарифе.

СА. Разбор 34, десятичная запись + 35, оценка + пример

Открытый урок

Урок окончен

03 мая 2022 12:25

Данный урок недоступен на вашем тарифе.

ДА. Разбор 33. Клетчатые фигуры + 34. Десятичная запись

Урок окончен

26 апр. 2022 12:30

Данный урок недоступен на вашем тарифе.

СА. Разбор 32. Принцип Дирихле + 33. Клетчатые фигуры

Открытый урок

Урок окончен

19 апр. 2022 08:00

Данный урок недоступен на вашем тарифе.

ДА. Разбор 31. Уравнения-2 + 32. Принцип Дирихле

Урок окончен

12 апр. 2022 12:30

Данный урок недоступен на вашем тарифе.

ДА. Разбор 30. Инвариант + 31. Уравнения-2

Урок окончен

05 апр. 2022 12:30

Данный урок недоступен на вашем тарифе.

ДА. Разбор 29, составим уравнение + 30. Инвариант

Урок окончен

29 мар. 2022 12:30

Данный урок недоступен на вашем тарифе.

СА. Разбор 28, сравниваем не считая + 29, составим уравнение

Урок окончен

22 мар. 2022 12:30

Данный урок недоступен на вашем тарифе.

ДА. Разбор 27. Учти лишнее + 28. Сравниваем не считая

Урок окончен

15 мар. 2022 12:30

Данный урок недоступен на вашем тарифе.

ДА. Разбор 26. Стоим шаг за шагом + 27. Учти лишнее-2

Урок окончен

08 мар. 2022 08:00

Данный урок недоступен на вашем тарифе.

СА. Разбор 25. Эльфы и тролли по кругу + 26. Строим шаг за шагом

Урок окончен

01 мар. 2022 12:30

Данный урок недоступен на вашем тарифе.

ДА. Разбор 24. Задачи на движение + 25. Эльфы и тролли по кругу

Урок окончен

22 февр. 2022 12:30

Данный урок недоступен на вашем тарифе.

ДА. Разбор 23. Ребусы + 24. Задачи на движение

Урок окончен

15 февр. 2022 12:30

Данный урок недоступен на вашем тарифе.

ДА. Разбор 22. Конструкции + 23. Ребусы

Урок окончен

08 февр. 2022 12:30

Данный урок недоступен на вашем тарифе.

СА. Разбор 21. От противного + 22. Конструкции много-мало

Урок окончен

01 февр. 2022 12:30

Данный урок недоступен на вашем тарифе.

ДА. Разбор 20. Последняя цифра + 21. От противного

Урок окончен

25 янв. 2022 13:00

Данный урок недоступен на вашем тарифе.

СА. Разбор 19. Эльфы и тролли + 20. Последняя цифра

Урок окончен

18 янв. 2022 12:30

Данный урок недоступен на вашем тарифе.

ДА. Разбор 18. Комбинаторика-2 + 19. Эльфы и тролли

Урок окончен

11 янв. 2022 12:30

Данный урок недоступен на вашем тарифе.

ДА. Разбор 17. Задачи на проценты + 18. Комбинаторика-2

Урок окончен

04 янв. 2022 09:00

Данный урок недоступен на вашем тарифе.

ДА. Разбор 16. Учти лишнее + 17. Задачи на проценты

Урок окончен

21 дек. 2021 13:00

Данный урок недоступен на вашем тарифе.

СА. Разбор 15. Клетчатые фигуры + 16. Учти лишнее

Урок окончен

14 дек. 2021 12:30

Данный урок недоступен на вашем тарифе.

ДА. Разбор 14. Эффект +-1 — повторяем! + 15. Клетчатые фигуры

Урок окончен

07 дек. 2021 12:30

Данный урок недоступен на вашем тарифе.

ДА. Разбор 13. Логика-2 + 14. Эффект +-1

Урок окончен

30 нояб. 2021 12:30

Данный урок недоступен на вашем тарифе.

ДА. Разбор 12. Сколько? + 13. Логика-2

Открытый урок

Урок окончен

23 нояб. 2021 12:30

Данный урок недоступен на вашем тарифе.

СА. Разбор 11. Комбинаторика-1 + 12. Сколько?

Урок окончен

16 нояб. 2021 12:30

Данный урок недоступен на вашем тарифе.

ДА. Разбор 10. Конструкции и процессы + 11. Комбинаторика-1

Урок окончен

21 сент. 2021 12:30

Данный урок недоступен на вашем тарифе.

СА. Разбор 2. Анализ с конца + 3. Круги Эйлера

Урок окончен

14 сент. 2021 12:30

Данный урок недоступен на вашем тарифе.

ДА. Разбор 1. Эффект +-1 + 2. Анализ с конца

Урок окончен

07 сент. 2021 14:00

Данный урок недоступен на вашем тарифе.

ДА. 1. Эффект +-1. Теория

Открытый урок

Урок окончен

07 сент. 2021 12:30

Данный урок недоступен на вашем тарифе.

ДА. Разбор вступительных олимпиад

Плюсы видеоуроков ЕГЭ по математике от «Школково»

Доступность

Смотреть видеоурок ЕГЭ по математике профильного уровня можно в любое время и в любом месте.

Достаточно иметь какое-либо устройство с выходом в Интернет:

• Персональный компьютер
• Ноутбук
• Планшет
• Смартфон

Удобство

Видеоуроки для подготовки к ЕГЭ по математике позволяют максимально рационально использовать свободное от учебы время. Вам не придется тратить драгоценные минуты на поездки к репетитору или в какие-либо обучающие центры. Видеоуроки ЕГЭ по математике, посмотреть которые вы можете на образовательном портале «Школково», содержат весь необходимый материал для эффективной подготовки к экзамену. Кроме того, наш ресурс позволяет каждому ученику выстроить коммуникацию со своим преподавателем.

Информативность

Каждый школьник может выбрать именно тот видеоурок ЕГЭ по математике, тема которого соответствует изучаемому или повторяемому им материалу. Таким образом, выпускник может быстрее и легче усвоить новую информацию или восполнить пробелы в знаниях.

При подготовке к экзамену нужно делать упор не на его сдачу как самоцель, а на повышение уровня знаний учащегося. Для этого необходимо изучать теорию, отрабатывать навыки, решая разнообразные варианты профильного ЕГЭ по математике нестандартными способами с развернутыми ответами, следить за динамикой обучения.

А поможет вам во всем этом образовательный проект «Школково».

Вы можете получить скидку в рулетке!

Рисунки по клеткам из мультика тролли. Как нарисовать Trollface карандашом

Сегодня мы будем рисовать тролля из классического фэнтези.

Шаг 1

Для того, чтобы примерно представить масштаб нашей работы, нужно разметить контуры фигуры нашего тролля. А она, надо сказать, очень нестандартная. По сравнению с фигурой , разумеется.

Голова в высоту практически равна округлой фигуре, которой мы обозначили верхнюю часть туловища. Нижняя часть туловища представлена сплющенным по горизонтали овалом. Левая от нас рука свободно свисает вдоль туловища, правая имеет изгиб в локте под прямым углом.

Левая от нас нога вместе со ступней лишь ненамного длиннее головы. Изгиб в колене левой от нас ноги формирует тупой угол. На правой от нас ноге имеется два прямых угла — в районе колена и в районе лодыжки.

Шаг 2

Теперь обозначим фигуру Тролля при помощи округлых фигур. На забудьте разметить лицо (линия глаз расположена очень высоко). Шеи у нашего героя практически нет, есть только тонкая полоска, выходящая из плеч и соединяющаяся с головой под прямым углом Ещё обратите внимание на важный момент — пальцы на руках должны свисать вниз.

Шаг 3

Начинаем прорисовывать лицо. Рисуем длинный, направленный книзу нос, маленькие глаза и крупный рот с мелкими, острыми зубами.

Шаг 4

Визитная карточка практически любого — не только тролля, но и, например, — длинные, заострённые уши. Давайте нарисуем такие уши, а также волосы на голове. Они разделены аккуратным пробором по голове и свисают вниз. Не забудьте, что волосы рисуются от корней к кончикам.

Шаг 5

Продолжаем рассказывать о том, как нарисовать тролля . Сотрём лишние линии с верхней части туловища и рук. Прорисуем детали этих областей.

Шаг 6

Повторим это же действие с ногами и нижней частью туловища.

Шаг 7

Остаётся только наложить лёгкие тени на затенённые участки. На левой от нас руке вы можете увидеть тень от носа и головы, а на левой от нас ноге — тень от набедренной повязки.

Если вам интересно, как нарисовать Розочку поэтапно, значит, вы попали под очарование этой героини. На уроке вы научитесь рисовать принцессу и узнаете о ней много интересного.

Розочка — принцесса, а заодно главная заводила и запевала сказочного мира троллей. Она способна запеть и пуститься в пляс в любой ситуации, не теряя присутствия духа даже в сложный момент. Всегда веселая, подвижная Розочка — это настоящий гимн непобедимому оптимизму, готовности помочь друзьям, попавшим в беду. На первый взгляд она может показаться легкомысленной, однако у принцессы хватает смелости пуститься в опасную авантюру по спасению своего народа. Кроме того, в спутники ей достался серьезный и сомневающийся во всем Цветан, которого еще предстоит научить умению веселиться.

Чтобы нарисовать Розочку карандашом, достаточно воспользоваться нашим подробным уроком. Немного потренировавшись, вы сможете украсить изображением неугомонной принцессы любую поверхность.

Многим ребятишкам полюбился красочный и музыкальный мультфильм «Тролли». В нем рассказывается о неунывающих разноцветных человечках, которые любят петь, танцевать, развлекаться и обниматься. Главной героиней стала заводная Розочка. Она невольно заражает зрителей своим оптимизмом, приглашает взглянуть на мир через розовые Розочку из мультфильма «Тролли», чтобы поднять себе настроение в хмурый день?

Делаем наброски

Для работы нам понадобятся: бумага, простой карандаш, ластик и много ярких красок, чтобы изобразить радужный мир троллей. Как нарисовать Розочку? Для начала сделаем карандашный набросок:

1. Нарисуйте овал, который потом станет головой героини.
2. Проведите внутри него три горизонтальных линии на уровне глаз, носа и рта. Теперь добавьте вертикальную черту в том месте, где будет находиться середина лица. Она должна быть немного смещена влево, так как Розочка стоит к нам боком.
3. Обозначьте платье, нарисовав треугольник под овалом.
4. Линиями наметьте руки и ноги. Ладошки и ступни обозначьте маленькими прямоугольниками.

Рисуем лицо

Продолжаем разговор о том, как нарисовать тролля Розочку. Переходим к изображению ее лица:

1. Рисуем глаза на верхней горизонтальной линии. Сначала один кружок, внутри другой — поменьше. И крошечный зрачок. Добавляем брови и изящные реснички.
2. Рисуем улыбающийся рот, широкий нос в виде шарика и ноздри сбоку.
3. Уши у Розочки большие, овальной формы. Посередине для достоверности изображаем изогнутые линии.
4. Теперь пришла очередь челки. Розочка укладывает ее на две стороны. Волосы достаточно длинные и достают до щек.
5. Над челкой рисуем ободок, украшенный цветами.
6. Волосы троллей подняты вверх и имеют форму вытянутого конуса. Изображаем их при помощи волнистых линий. Наверху они распадаются на несколько заостренных локонов.

Заканчиваем рисунок

Как нарисовать тролля Розочку во всем ее великолепии? Как любая девочка, она любит принарядиться. Поэтому изображаем красивое платьице с воротничком и узором на подоле. Прорисовываем руки, ноги. И беремся за краски.

Нам понадобятся разные оттенки розового для раскрашивания тела героини, ее прически, носа, щек. Для платья и ободка на голове нужны зеленая, голубая и синяя краски. Особое внимание уделите фону. Он может переливаться всеми цветами радуги, создавая праздничное настроение.

Розочку? Самое главное — иметь позитивный настрой, без которого невозможно передать характер неугомонной героини. А все остальное — второстепенные детали, с которыми вы обязательно справитесь.

Тролли в Хедальском лесу — Норвежская народная сказка

Когда-то давно в местечке Вог, в Гудбранской долине, жил один бедный человек со своей женой. Детей у них было так много, что на всех не хватало похлёбки и каши. Поэтому старшим двум мальчикам часто приходилось бродить из деревни в деревню, чтобы заработать или выпросить себе кусок хлеба.
Так, странствуя с мешком за плечами, узнали мальчики все горные дорожки и лесные тропинки.
Однажды они собрались идти в Хедальский лес.
Они слышали, что птицеловы, охотники на соколов, построили там, недалеко от местечка Мэл, хижину. Мальчикам захотелось посмотреть на птиц и, если удастся, разузнать, как их заманивают и ловят.
Братья знали самый короткий путь в Хедаль.
Они свернули с проезжей дороги и пошли напрямик через лесную чащу.
Дело было поздней осенью, когда леса и горы становятся безлюдными.
Девушки, которые летом пасут на горных пастбищах скот, в эту пору уже дома, греются перед печкой, прядут шерсть, только что снятую с овец, да вышивают себе приданое, а их пастушьи избушки в горах стоят пустые и заколоченные.
Так что мальчикам негде было ни поесть, ни передохнуть в пути.
Осенний день недолог. Едва протоптанная тропинка была чуть видна, и скоро мальчики её совсем потеряли.
Пока они разыскивали тропинку, стало темнеть. Хижины птицеловов нигде не было видно. Мальчики были одни в дремучей чаще Хедальского леса. А тьма кругом сгущалась всё больше и больше.
Наступила ночь.
Мальчики подумали-подумали и решили, что до рассвета им отсюда никак не выбраться. Надо ночевать в лесу. Они набрали целую кучу хворосту и шишек и развели костёр. Потом маленьким топориком, который был за поясом у старшего брата, нарубили еловых ветвей и смастерили из них шалаш. Постель они устроили себе из вереска и мягкого мха, благо и того и другого вокруг было более чем достаточно.
После этого они улеглись поближе друг к дружке, чтобы было потеплей, и сразу же уснули, потому что порядком устали за день. Неизвестно, сколько они проспали, час или два, но вдруг они разом проснулись, словно их кто разбудил. Высокие сосны над их головами гнулись и шумели, как во время бури. А над вершинами сосен что-то тяжело пыхтело, сопело, фыркало…
Кто это — какой-нибудь огромный страшный зверь или, ещё того не легче, лесной дух, тролль?
Мальчики так и замерли.
В это время где-то над соснами раздался треск, будто гром прокатился по небу, и голос скрипучий, как сырое дерево, сказал:
— Человеком пахнет!
Тут земля словно дрогнула и послышались чьи-то шаги.
Шаги были такие тяжёлые, что от них раскалывались камни, а корабельные сосны дрожали от верхушки до самого корня.
— Тролли! — сказал старший мальчик младшему.
— Ох, боюсь!.. Что же нам делать? — сказал младший.
— Стань здесь под сосной,- сказал старший,- и чуть тролли подойдут сюда, хватай наши мешки и удирай что есть духу. А я возьму топор и останусь здесь. Может, и не пропадём.
Не успел он это сказать, как старые деревья возле них раздвинулись, словно мелкий кустарник, и появились тролли.
Они были огромные — выше самых высоких сосен — и шагали след в след, положив на плечи друг другу свои ручищи.
Их было трое, но глаз у них был только один. Один-единственный глаз был у них на всех троих, и они по очереди вставляли его в глазную впадину, которая была на лбу у каждого.
Сейчас круглый, светлый, как луна, глаз сиял во лбу у переднего тролля. Он был поводырём, а другие двое шли за ним.
— Беги! — шепнул старший брат младшему.- Но не слишком далеко. Спрячься вон там, в буреломе, и посмотри, как я с ними разделаюсь. Они глядят поверху, да ещё одним глазом. Где им разглядеть, что делается у них под ногами!..
Младший бросился бежать, а тролли двинулись за ним.
Тут старший мальчик выскочил из-за деревьев и, размахнувшись изо всех сил, ударил своим топориком по пятке того тролля, что шёл позади. Тролль прямо взревел от боли. Он закричал таким страшным голосом, что поводырь даже вздрогнул и выронил из глазной впадины свой единственный драгоценный глаз.
Мальчик ловко подхватил его на лету и был таков.
Глаз был величиной с глиняный горшок и светлый, как месяц в полнолунье. Мальчик посмотрел сквозь него и увидел всё вокруг ясно-ясно: каждый куст вереска, каждую сосновую шишку, каждый камешек на земле. Как будто сейчас была не чёрная ночь, а белый день.
А тролли стояли, боясь пошевельнуться, испуганные, слепые, и не могли понять, что с ними случилось. Наконец они догадались, что кто-то украл их единственный глаз.
Они стали рычать, браниться, шарить среди сосен и елей длинными узловатыми пальцами, но так и не могли поймать мальчика.
— Я не боюсь вас, тролли,- крикнул он смело.- У меня одного теперь три глаза, а у вас троих — ни одного. И у меня есть ещё топор. Раньше, чем вы поймаете меня, я изрублю вас на куски своим топором, как сухое дерево.
— Берегись, мальчишка! — закричали тролли.- Отдавай наш глаз, а не то мы превратим тебя в камень или пень.
— Ну что ж,- сказал мальчик,- это ваше колдовское дело. Но всё равно вы уже никогда не получите своего глаза.
Тролли замолчали — они поняли, что этого мальчика им не запугать никакими угрозами, и решили поладить с ним добром. Они обещали ему и золота, и серебра, и всего, чего он только ни пожелает, если он вернёт им глаз. Мальчику это понравилось.
— Хорошо! — сказал он.- Сходите к себе домой и принесите сюда столько золота и серебра, чтобы мы с братом доверху набили наши дорожные мешки. Да, кроме того, прихватите для нас по хорошему стальному луку. Тогда я вам отдам ваш глаз. А до тех пор не видать вам ни глаза и ничего другого.
Тролли даже заскрипели зубами от злости.
— Негодный мальчишка! — сказали они.- Как же мы доберёмся до дому без нашего глаза?
— А это уж ваше дело. Вы же умеете колдовать!
Тогда тролли по очереди принялись звать свою хозяйку.
И вот издалека, из-за гор, отозвался чей-то голос, похожий на вой осеннего ветра.
Это лесная хозяйка, старая троллиха, услышала, что её зовут, и откликнулась.
Один из троллей сложил руки трубой и крикнул через реки и горы, чтоб она поскорей принесла в Хедальский лес два стальных лука и два полных ведра серебра и золота.
Прошло немного времени, и земля загудела, зашумели, затрещали деревья. Это лесная хозяйка прибежала на зов троллей с луками и вёдрами, полными золота и серебра.
Узнав в чем дело, она так рассердилась, что выдернула с корнями большую сосну и переломила её о колено, словно это была не столетняя сосна, а сухой прутик. Потом она вырвала у себя из головы длинный зелёный волос и стала им, как верёвкой, ловить мальчика. Но тролли, которым хотелось поскорей получить назад своё сокровище, стали уговаривать её не трогать этого мальчишку. Он жалит, как оса, а хитёр так, что, чего доброго, выдумает какую-нибудь новую уловку и отнимет глаз и у неё.
Лесная хозяйка зарычала, как разъяренная медведица, но не стала спорить. Она швырнула на землю два стальных лука и оба ведра — с золотом и серебром — и побежала обратно в горы, перепрыгивая на бегу через ели и сосны.
А тролли стояли перед мальчиком и протягивали к нему свои узловатые руки.
— Ну отдай же!!! Отдай!..-говорили они.
— Ладно, берите! — сказал мальчик и отдал троллям их глаз.
Они засмеялись от радости и, сотрясая землю, побежали вслед за лесной хозяйкой. Когда тролли скрылись за горами, из-за гор выплыло солнце.
Мальчики набили мешки золотом и серебром, вскинули за плечи стальные луки и, прихватив новые ведра из блестящей меди, весело зашагали домой.
С тех пор никто никогда не слыхал, чтобы тролли бродили в Хедальском лесу.

Читать другие Норвежские сказки

 

 

Весна в долине муми-троллей — Центр детского творчества «Строгино»

Он подошел к раскрытому окну и выглянул во двор. Ага, Снусмумрик воспользовался веревочной лестницей. Муми-тролль перебрался через подоконник и, осторожно переступая коротенькими ножками, спустился по лестнице вниз.
На сырой земле отчетливо виднелись отпечатки ног Снусмумрика. Они были запутанные, словно куриный след, и не было никакой возможности определить, куда он направился. Местами следы делали длинные прыжки и перекрещивались между собой. «Это он от радости, — размышлял про себя Муми-тролль. — А вот тут он перекувырнулся, уж это точно».

Муми-тролль поднял голову и прислушался. Где-то далеко-далеко Снусмумрик играл на губной гармошке, играл свою самую веселую песенку: «Эй, зверятки, завяжите бантиком хвосты».
Муми-тролль побежал прямо на музыку и внизу у реки увидел Снусмумрика. Тот сидел на перилах моста, нахлобучив на лоб свою старую шляпу, и болтал над водой ногами.
— Привет, — сказал Муми-тролль, усаживаясь с ним рядом.
— Привет, привет, — отозвался Снусмумрик, не отнимая от губ гармошки.
Солнце только что поднялось над верхушками деревьев и светило им прямо в лицо. А они жмурились от его лучей, болтали ногами над бегущей сверкающей водой, и на сердце у них было привольно и беззаботно.

По этой реке они не раз отправлялись в большой мир навстречу необыкновенным приключениям и в каждом путешествии обзаводились новыми друзьями и приводили их к себе домой, в Муми-дол. Муми-папа и Муми-мама принимали всех незнакомцев с невозмутимым спокойствием — лишь ставили новые кровати да расширяли обеденный стол. Так вот и выходило, что в доме всегда было полно народу и каждый занимался чем хотел, нисколько не заботясь о завтрашнем дне. Ну и, разумеется, время от времени в доме случались потрясающие, прямо-таки ужасные вещи, но зато уж на скуку никто пожаловаться не мог. (А ведь это как-никак делает честь любому дому.)

Доиграв последнюю строчку своей весенней песенки, Снусмумрик сунул гармошку в карман и спросил:
— Снифф проснулся?
— Вряд ли, — ответил Муми-тролль. — Он всегда просыпается на неделю позже других.
— Тогда нужно его разбудить, — решительно сказал Снусмумрик и спрыгнул с перил.  — В такой славный денек непременно надо придумать что-нибудь совсем необыкновенное.
Муми-тролль стал под окошком восточной мансарды и, сунув в рот лапы, дал сигнал по одним им понятной тайной системе: три простых свистка и один долгий. (Это означало: есть дело.) Слышно было, что Снифф перестал храпеть, но не шелохнулся.
— А ну-ка еще раз! — сказал Снусмумрик, и они повторили сигнал с удвоенной силой.

Окошко с треском распахнулось.
— Я сплю! — сердито крикнул Снифф.
— Давай к нам, да не сердись, — сказал Снусмумрик. — Мы задумали что-то совсем необыкновенное.
Снифф навострил помятые со сна уши и спустился вниз по веревочной лестнице. (Пожалуй, нелишне упомянуть, что в Муми-доме веревочные лестницы были под каждым окном: ведь выходить каждый раз через крыльцо — такая морока!)

День и вправду обещал быть чудесным. Повсюду было полно еще не совсем проснувшейся от долгой зимней спячки ползучей мелюзги, она шныряла во все стороны и заново знакомилась друг с другом. Одни проветривали платье и чистили щеткой усы, другие строили себе дома, третьи на все лады готовились к встрече весны. Муми-тролль, Снусмумрик и Снифф то и дело останавливались посмотреть, как строится дом, или послушать какую-нибудь ссору. (Это часто случается в первые дни весны, потому что когда выходишь из спячки, с утра нередко бываешь в дурном настроении.) На ветвях деревьев сидели древесные феи, расчесывая свои длинные волосы, а в снегу, островками, лепившимися с северной стороны стволов, прокладывали длинные ходы мыши и прочая мелюзга.

— С новой весной! — сказал один пожилой уж. — Как зимовалось?
— Спасибо, ничего, — ответил Муми-тролль. — А вам, братец, хорошо спалось?
— Отлично, — ответил уж. — Кланяйтесь от меня папе и маме!
Такие вот примерно разговоры вели они с многочисленными личностями, попадавшимися им по пути. Но чем выше в гору, тем безлюднее становилось вокруг, и под конец им лишь изредка встречались хлопотливые мыши-мамы, занятые весенней уборкой.
— Ой, как неприятно! — сказал Муми-тролль, высоко подбирая лапы на тающем снегу. — Муми-тролли не любят, когда так много снегу. Это мне мама сказала. — Он чихнул.
— Послушай-ка, Муми-тролль, — сказал Снусмумрик. — Есть идея. Что, если забраться на самую верхушку горы и сложить там пирамиду из камней? Пусть знают, что мы первые побывали на вершине.
— Идет, — сказал Снифф и тотчас двинулся в путь, не желая никого пропускать впереди себя.

На вершине разгуливал весенний ветер и на все четыре стороны распахивался голубой горизонт. На западе было море, на востоке река, петляя, уползала в глубь Пустынных гор, на севере как весенний ковер простирались дремучие леса, а на юге из трубы Муми-дома курился дымок — это Муми-мама варила к завтраку кофе. Но Снифф ничего этого не замечал. Потому что на вершине горы лежала шляпа, точнее говоря, черный цилиндр.

— Кто-то уже побывал тут до нас! — сказал он.
Муми-тролль поднял шляпу и стал ее рассматривать.
— Шляпа что надо, — сказал он.  — Может, будет тебе как раз впору, Мумрик?
— Нет, нет, — ответил Снусмумрик (он очень любил свою старую зеленую шляпу). — Уж слишком новая!
— А может, она понравится папе? — размышлял вслух Муми-тролль.
— Захватим ее с собой, — сказал Снифф. — А теперь я хочу домой. Смерть как хочется кофе. А вам?
— Еще бы! — с жаром отозвались Муми-тролль и Снусмумрик.Вот как получилось, что они нашли шляпу Волшебника и забрали ее с собой, не подозревая о том, что тем самым превратили Муми-дол в арену всяческого волшебства и удивительнейших событий.
Когда Муми-тролль, Снусмумрик и Снифф вошли на веранду, все уже попили кофе и разбрелись кто куда. Один только Муми-папа остался дома читать газету.

— Так, так, — сказал он. — Стало быть, и вы тоже проснулись. Удивительно пустая сегодня газета. Ручей прорвал запруду и уничтожил поселение муравьев. Жертв не было. А еще в четыре часа утра в долину прилетела первая весенняя кукушка и проследовала дальше на восток.
— Посмотри-ка, что мы нашли, — гордо сказал Муми-тролль.  — Мировецкий черный цилиндр, как раз для тебя.
Муми-папа оглядел шляпу со всех сторон, а потом примерил перед зеркалом в гостиной. Шляпа была для него чуточку великовата и тяжела, но общее впечатление было весьма внушительное.
— Мама! — позвал Муми-тролль. — Поди-ка взгляни на папу!

Муми-мама открыла дверь да так и застыла на пороге от удивления.
— Ну как, идет? — спросил Муми-папа.
— Идет-то идет, — отвечала Муми-мама. — У тебя в ней очень мужественный вид. Вот разве что чуточку великовата.
— А так не лучше будет? — спросил Муми-папа и сдвинул шляпу на затылок.
— Мм… и так ничего, — сказала Муми-мама, — только, пожалуй, без шляпы ты выглядишь гораздо солиднее.

Муми-папа оглядел себя в зеркале и спереди и сзади, оглядел с боков и со вздохом положил шляпу на комод.
— Ты права, — сказал он. — Не шляпа красит человека, а человек шляпу.
— Не то хорошо, что хорошо, а что к чему идет, — добродушно заметила Муми-мама. — Ешьте побольше яиц, дети, ведь вы прожили на хвойных иголках целую зиму!
И она снова ушла на кухню.
— Но ведь должна же она на что-нибудь пригодиться! — не унимался Снифф. — Такая прекрасная шляпа!
— Используем ее вместо корзины для бумаг, — ответил Муми-папа и удалился наверх писать мемуары (большую книгу о своей бурной юности).

Снусмумрик поставил шляпу на пол между комодом и кухонной дверью.
— Ну вот, теперь у вас прибавилось обстановки, — сказал он, широко ухмыляясь: радость обладания вещами была ему совершенно чужда. Он вполне обходился старым платьем, которое носил с того момента, когда родился (где и как — неизвестно), и единственное, с чем он никогда не расставался, была губная гармошка.
— Покончите с завтраком, пойдем проведаем снорков, — сказал Муми-тролль и, прежде чем выйти в сад, бросил яичную скорлупу в новую корзину для бумаг, потому что (иногда) он был очень аккуратный муми-тролль.

Гостиная опустела. А в углу, между комодом и дверью на кухню, осталась шляпа Волшебника с яичной скорлупой. И тут сотворилось чудо: яичная скорлупа начала преображаться.
Дело в том, что всякая вещь, если она достаточно долго пролежит в шляпе Волшебника, превращается в нечто совершенно иное — и никогда нельзя знать заранее, во что именно. Муми-папе ужасно повезло, что шляпа ему не подошла: побудь он в ней чуточку подольше — и только покровителю всех троллей и сниффов известно, какая участь его ожидала.

Муми-папа заработал лишь легкую головную боль (которая прошла после обеда). Зато яичные скорлупки, оставшиеся в шляпе, мало-помалу начали менять свой вид. Они сохранили белый цвет, но все росли и росли в размерах и стали мягкими и пухлыми. Немного погодя они целиком заполнили шляпу, а потом из шляпы выпорхнули пять маленьких круглых тучек. Они выплыли на веранду, мягко спустились с крыльца и повисли в воздухе над самой землей. А в шляпе Волшебника стало пусто.

— Это надо же! — сказал Муми-тролль.
— Уж не пожар ли? — обеспокоенно спросил Снорк.
Тучки неподвижно стояли перед ними и словно чего-то ждали.
Фрекен Снорк тихонечко протянула лапу и потрогала тучку, которая была к ней поближе.
— Совсем как вата! — удивленно сказала она.

Тут все придвинулись ближе и стали ощупывать тучки.
— Подушка, да и только, — сказал Снифф.
Снусмумрик осторожно толкнул одну из тучек. Она проплыла немного в воздухе и снова застыла на месте.
— Чьи они? — спросил Снифф. — Как они попали на веранду?

Муми-тролль только покачал головой в ответ.
— Таких чудес со мной еще не вытворялось, — сказал он. — Пожалуй, надо позвать маму.
— Нет, нет! — возразила фрекен Снорк. — Исследуем их сами. — Она прижала тучку к земле и погладила ее лапами. — Какая мяконькая! — В следующее мгновение она уже сидела на тучке и с хихиканьем подскакивала на ней.
— А я-то! А я-то! — завопил Снифф и мигом взобрался на другую тучку. — А ну давай!

И только он крикнул: «А ну давай!» — как тучка поднялась над землей и описала небольшую изящную дугу.
— О господи! — изумленно воскликнул Снифф. — Она движется!
Тут уж и все остальные взобрались каждый на свою тучку и закричали: «А ну давай! Гоп!»
Тучки, словно большие послушные кролики, парили над землей. Ими можно было управлять — это открытие сделал Снорк. Легкий нажим одной ногой — поворот. Обеими ногами — полный вперед. Чуть покачаешь тучку — и она набирает высоту.

Все это было страшно занятно. Расхрабрившись, они взлетали до верхушек деревьев и даже на крышу Муми-дома. А Муми-тролль остановился на своей тучке перед окном Муми-папы и громко крикнул: «Кукареку!» (Ему просто не пришло в голову ничего более умного, в таком восторге он был.) Муми-папа выронил ручку и бросился к окну.
— Клянусь моим хвостом! — вырвалось у него. — Клянусь моим хвостом!

Больше он ничего не мог сказать.
— Из этого выйдет мировая глава для твоих мемуаров, — сказал Муми-тролль и, подрулив к кухонному окну, позвал маму. Но Муми-мама спешно готовила мясо с картошкой и луком, и ей было некогда.
— Что ты еще там придумал, золотко мое? — спросила она. — Смотри не упади!
А внизу в саду Снорк и Снусмумрик изобрели новую игру. Они с разгона сталкивались друг с другом, и кто сваливался на землю, тот проигрывал.
— Сейчас я тебе покажу! — кричал Снусмумрик, пришпоривая тучку. — А ну пошла!

Но Снорк ловко вильнул в сторону и коварно напал на него снизу. Тучка Снусмумрика накренилась, и он воткнулся головой в цветочную клумбу, да так, что шляпа налезла ему на нос.
— Третий раунд! — закричал Снифф — он был судьей и парил чуть повыше противников. — Счет два — один! По местам! Готовы? Начали!
— Прокатимся немножечко вместе? — предложил Муми-тролль фрекен Снорк.
— С удовольствием, — ответила она и подрулила к нему. — А куда?
— Давай разыщем Хемуля. То-то он удивится!

Они облетели все излюбленные места Хемуля, но его нигде не было.
— Обычно он никогда не уходит из дому надолго, — сказала фрекен Снорк. — В последний раз, когда я его видела, он разбирал свои почтовые марки.
— Так ведь это было полгода назад, — заметил Муми-тролль.
— Ой, верно! — отозвалась фрекен Снорк. — Ведь мы же проспали всю зиму.
— И сладко тебе спалось? — спросил Муми-тролль.

Фрекен Снорк с изяществом перепорхнула через верхушку дерева и, немного подумав, ответила:
— Мне снился страшный сон. Какой-то противный дядька в черном цилиндре глядел на меня и усмехался.
— Странно, — сказал Муми-тролль. — И мне то же самое снилось. А что, он был в белых перчатках?
— Вот-вот, — кивнула фрекен Снорк.

Они плавно парили между деревьями, думая о своем сне, и вдруг увидели Хемуля. Он брел по лесу, заложив руки за спину и уставившись носом в землю. Муми-тролль и фрекен Снорк спланировали вниз, пристроились у него по бокам и разом крикнули:
— С добрым утром!
— Ой! — вскрикнул Хемуль. — Ну и испугался же я! Разве вы не знаете, что мне нельзя устраивать такие сюрпризы? У меня сердце в пятки уходит.
— Ах, прости, — сказала фрекен Снорк. — А ты видишь, на чем мы едем?
— Диковина, ничего не скажешь, — ответил Хемуль. — Ну да уж мне не в новинку, что у вас что ни шаг — то диковина. А я вот захандрил.
— С чего бы это? — сочувственно спросила фрекен Снорк.  — Хандрить в такой славный денек!

Хемуль покачал головой.
— Не поймете вы меня.
— Как-нибудь постараемся, — сказал Муми-тролль. — Опять потерял какую-нибудь опечатку?
— Как раз нет, — мрачно ответил Хемуль. — У меня все цело. Все до единой марки. Моя коллекция совершенна.
— Ну так что же тогда? — подбодрила его фрекен Снорк.
— Я знал, что вы меня не поймете.

Муми-тролль и фрекен Снорк озабоченно переглянулись. Они поотстали от Хемуля из уважения к его горю и держались теперь позади. А Хемуль продолжал брести дальше. Они терпеливо выжидали, когда он поведает им свою печаль.

И вот немного погодя Хемуль воскликнул:
— Нет! Это бессмысленно…
А еще немного погодя сказал:
— К чему все, все?
— Да что с тобой, Хемуль! — взволнованно воскликнула фрекен Снорк. 
— У тебя самая лучшая коллекция марок на свете!
— В том-то и дело! — в отчаянии сказал Хемуль. 
— Она закончена! На свете нет ни одной марки, ни одной опечатки, которой бы у меня не было. Ни одной, ни одинешенькой. Чем же мне теперь заняться?
— Я, кажется, начинаю понимать, — медленно произнес Муми-тролль. — Ты перестал быть коллекционером, теперь ты всего-навсего обладатель, а это вовсе не так интересно.
— Да, — с убитым видом подтвердил Хемуль, — вовсе не интересно.

Он остановился и повернул к ним нахмуренное лицо.
— Милый Хемуль, — сказала фрекен Снорк и тихонько похлопала его по руке. — Я вот что надумала. Не начать ли тебе собирать что-нибудь другое, совсем другое?
— Это идея, — согласился Хемуль. Но морщины по-прежнему не сходили с его лба: он попросту не мог радоваться после такого серьезного огорчения.
— Ну, скажем, бабочки? — предложил Муми-тролль.
— Это исключено, — сказал Хемуль, и лицо его помрачнело еще больше. — Бабочек коллекционирует мой двоюродный брат. А я терпеть его не могу.
— Ну а кинозвезды? — спросила фрекен Снорк.

Хемуль лишь презрительно фыркнул.
— Может быть, драгоценности? — с надеждой спросила фрекен Снорк.  — Ведь драгоценностям никогда не будет конца!
— Тьфу! — только и сказал Хемуль.
— Ну больше я ничего не могу придумать, — молвила фрекен Снорк.
— Ладно, что-нибудь мы тебе подберем, — утешил его Муми-тролль. — Уж мама-то наверняка сумеет. Да, кстати, ты не видал Ондатра?
— Он еще спит, — грустно ответил Хемуль. — Он считает, что незачем вставать так рано, и, в сущности, он прав.
И Хемуль в одиночестве побрел дальше по лесу.

А Муми-тролль и фрекен Снорк поднялись над верхушками деревьев и, плавно покачиваясь, поплыли в солнечном блеске. При этом они не переставая думали о том, что бы предложить Хемулю для коллекционирования.
— Может быть, раковины? — сказала фрекен Снорк.
— Или пуговицы? — сказал Муми-тролль.

Когда они вернулись домой обедать. Хемуль поджидал их на крыльце. Он весь так и сиял от радости.
— Ну? — спросил Муми-тролль. — На чем же ты остановился?
— Растения! — воскликнул Хемуль. — Займусь ботаникой. Это меня Снорк надоумил. Соберу самый замечательный гербарий на свете!
И он развернул полы юбки и показал свою первую добычу. Это был тоненький стебелек гусиного лука, облепленный комьями земли и листьями.
— Gagea lutea, — гордо сказал Хемуль. — Номер первый в коллекции. Безупречный экземпляр.

Он вошел в дом и вывалил содержимое юбки на обеденный стол.
— Ступай-ка в уголок, — сказала Муми-мама. — Здесь будет стоять суп. Ну как, все в сборе? Ондатр еще спит?
— Без задних ног, — высказался Снифф.
— Веселый был сегодня денек? — спросила Муми-мама, наполняя тарелки.
— Ужасно веселый! — хором ответило все Муми-семейство.

Когда наутро Муми-тролль пошел выпустить тучки из дровяного сарая, их там не оказалось. И никому в голову не пришло, что они имеют какое-либо отношение к пяти яичным скорлупкам, которые как ни в чем не бывало снова лежали в шляпе Волшебника.

За кого тролят Т-клетки? Биспецифические активаторы Т-клеток при глиобластоме

Обзор

. 2021 ноябрь;9(11):e003679.

doi: 10.1136/jitc-2021-003679.

Кирит Сингх ^{1 2 3} , Келли М Хотчкисс ^{1 3} , Адитья А Мохан ¹ , Джессика Л. Риди ^{1 3} , Джон Х. Сэмпсон ^{1 2 3} , Мустафа Хасрав ^{4 3 5}

Принадлежности

• ¹ Отделение нейрохирургии Университета Дьюка, Дарем, Северная Каролина, США.
• ² Биомедицинская инженерия, Университет Дьюка, Дарем, Северная Каролина, США.
• ³ Программа иммунотерапии опухолей головного мозга, Университет Дьюка, Дарем, Северная Каролина, 27703.
• ⁴ Отделение нейрохирургии Университета Дьюка, Дарем, Северная Каролина, США [email protected].
• ⁵ Онкологический институт Дьюка, Дарем, Северная Каролина, США.

• PMID: 34795007
• PMCID: PMC8603282
• DOI: 10. 1136/jitc-2021-003679

Бесплатная статья ЧВК

Обзор

Kirit Singh et al. J Иммунный рак. 2021 ноябрь

Бесплатная статья ЧВК

. 2021 ноябрь;9(11):e003679.

doi: 10.1136/jitc-2021-003679.

Авторы

Кирит Сингх ^{1 2 3} , Келли М Хотчкисс ^{1 3} , Адитья А Мохан ¹ , Джессика Л. Риди ^{1 3} , Джон Х. Сэмпсон ^{1 2 3} , Мустафа Хасрав ^{4 3 5}

Принадлежности

• ¹ Отделение нейрохирургии Университета Дьюка, Дарем, Северная Каролина, США.
• ² Биомедицинская инженерия, Университет Дьюка, Дарем, Северная Каролина, США.
• ³ Программа иммунотерапии опухолей головного мозга, Университет Дьюка, Дарем, Северная Каролина, 27703.
• ⁴ Отделение нейрохирургии Университета Дьюка, Дарем, Северная Каролина, США [email protected].
• ⁵ Онкологический институт Дьюка, Дарем, Северная Каролина, США.

• PMID: 34795007
• PMCID: PMC8603282
• DOI: 10.1136/jitc-2021-003679

Абстрактный

Глиобластома является наиболее распространенной первичной опухолью головного мозга у взрослых. Начало заболевания сопровождается неизменно летальным прогнозом и неудовлетворительной общей выживаемостью. В то время как иммунотерапия произвела революцию в лечении других трудноизлечимых видов рака, она не продемонстрировала значительных клинических преимуществ у пациентов с глиобластомой. Препятствия на пути к успеху включают гетерогенное микроокружение опухоли (TME), иммунно-привилегированное внутричерепное пространство, гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и местную и системную иммуносупрессию. Терапия на основе моноклональных антител потерпела неудачу, по крайней мере, частично из-за их неспособности получить доступ к внутричерепному отделу. Биспецифические агенты привлечения Т-клеток представляют собой многообещающие методы лечения на основе фрагментов антител, которые могут приближать Т-клетки к их мишеням и захватывать их с высокой аффинностью связывания. Они могут перенаправить весь репертуар Т-клеток против опухоли, независимо от специфичности Т-клеточного рецептора. Тем не менее, многочисленные проблемы, связанные с TME, иммунной привилегией и BBB, позволяют предположить, что подход с одним агентом может быть недостаточным для обеспечения стойкой, длительной противоопухолевой эффективности. В этом обзоре мы обсуждаем механизм действия привлекающих Т-клеток, их доклинические и клинические разработки на сегодняшний день. Мы также проводим сравнения с другими классами мультиспецифических антител и потенциальными комбинациями с использованием этих терапий фрагментами антител.

Ключевые слова: Т-лимфоциты; новообразования центральной нервной системы; иммунотерапия.

© Автор(ы) (или их работодатель(и)) 2021. Повторное использование разрешено в соответствии с CC BY-NC. Нет коммерческого повторного использования. См. права и разрешения. Опубликовано БМЖ.

Заявление о конфликте интересов

Конкурирующие интересы: KS, KLH, JMR и AAM заявляют об отсутствии конфликта интересов. JHS владеет долей участия в компании Annias Immunotherapys, которая получила от Duke лицензию на интеллектуальную собственность, связанную с использованием вакцины pepCMV для лечения мультиформной глиобластомы. JHS имеет долю в Istari Oncology, которая получила лицензию на интеллектуальную собственность от Duke, связанную с использованием полиовируса и D2C7 для лечения глиобластомы. JHS является изобретателем патентов, связанных с вакциной PEP-CMV DC против столбняка, а также полиовирусной вакциной и D2C7 для лечения глиобластомы. MK сообщает, что его институту были выплачены личные гонорары от Лаборатории геномной медицины Джексона и финансирование исследований от AbbVie и Bristol-Myers Squibb за исследования глиобластомы.

Цифры

Рисунок 1

Барьеры для связывания биспецифических Т-клеток…

Рисунок 1

Барьеры для биспецифической терапии Т-клеток во внутричерепной среде. (A) Биспецифическое первое поколение…

фигура 1

Барьеры для биспецифической терапии Т-клеток во внутричерепной среде. (A) Биспецифические привлекатели Т-клеток первого поколения имеют небольшой размер (примерно 55 кДа), что делает их склонными к быстрому клиренсу, что дает им короткий период полувыведения из плазмы, составляющий примерно 2,5 часа. Это ограничивает их время для проявления терапевтического эффекта и может представлять проблему для клинического применения, требуя стратегии непрерывной инфузии. Более новые конструкции включают использование дополнительных областей Fc, полноразмерных конструкций антител или добавление доменов, связывающих альбумин. Тем не менее, они также увеличивают размер конструкции и могут повлиять на динамику оборота в ГЭБ. (B) ГЭБ предотвращает пассивное движение клеток и молекул, которые потенциально могут повредить центральную нервную систему. В то время как небольшой размер биспецифических Т-клеток, привлекающих их, теоретически делает их более способными пересекать ГЭБ по сравнению с более крупными полноразмерными моноклональными антителами, перемещение эффекторных Т-клеток может быть ограничено ГЭБ. (C) Высокий уровень иммуносупрессии вокруг опухоли может предотвращать или ограничивать активацию Т-клеток после вовлечения Т-клеток. (D) Инфильтрирующие опухоль лимфоциты могут стать истощенными и анергическими, что частично вызвано опухолевыми клетками, экспрессирующими лиганд-1 запрограммированной смерти, наряду с супрессорными клетками миелоидного происхождения. (E) В глиобластоме отсутствует равномерно выраженный опухолеспецифический антиген, независимый от главного комплекса гистосовместимости, что ограничивает биспецифическую терапию, поскольку может оказываться давление отбора на те опухолевые клетки, которые экспрессируют антиген-мишень, что приводит к росту антиген-негативных клеток. ГЭБ, гематоэнцефалический барьер; ТМО, микроокружение опухоли.

Рисунок 2

Биспецифические привлекающие Т-клетки конструкции и…

Рисунок 2

Биспецифические привлекающие Т-клетки конструкции и будущие направления. «Классическая» структура привлекателя Т-клеток, состоящая из…

фигура 2

Биспецифические привлекающие Т-клетки конструкции и будущие направления. «Классическая» структура привлекателя Т-клеток, состоящая из двух антигенсвязывающих вариабельных фрагментов, лишенных Fc-домена их исходного антитела, связанных короткой гибкой линкерной областью. Он связывает эпсилон-субъединицу Т-клетки с опухолевыми клетками, экспрессирующими EGFRvIII, активируя Т-клетку, которая затем высвобождает гранзимы и перфорины, что приводит к гибели опухолевых клеток. Этот подход в настоящее время оценивается в клинических испытаниях фазы I (NCT045 и NCT03296696) (B) CiTE включают внеклеточный домен ингибитора контрольной точки (такого как PD-1), слитый с традиционным каркасом привлекателя Т-клеток. Это обеспечивает синергическую блокаду контрольных точек наряду с привязкой и активацией Т-клеток и продемонстрировало повышенную эффективность in vitro и in vivo при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ). (C) SMiTE сконструированы из двух отдельных классических Т-клеточных привлекателей, нацеленных на отдельные антигены. Они могут предлагать костимуляцию привязанных Т-клеток и обеспечивать блокаду региональных контрольных точек, а также предлагать традиционные литические эффекты, образованные синапсом опухоль-Т-клетки. (D) TRiTE могут привязывать Т-клетки к опухоли, а также доставлять костимулирующие сигналы (например, посредством взаимодействия с CD28). (E) Т-клетки CAR, которые могут быть сконструированы для секреции привлекающих Т-клеток, были описаны Choi 9.0175 et al. , которые разработали бицистронную конструкцию, которая приводила к экспрессии CAR, специфичного для EGFRvIII, который также мог секретировать Т-клеточные активаторы, специфичные для EGFR дикого типа, которые могли бы действовать только в локальной среде опухоли. Они продемонстрировали многообещающую эффективность против гетерогенных мышиных моделей глиобластомы. (F) Белки DART представляют собой новый взгляд на биспецифическую конструкцию, в которой две цепи вариабельных фрагментов связаны дисульфидными связями и нековалентными силами, что может привести к большей стабильности и повышенной цитотоксичности. CAR, химерный антигенный рецептор; CiTE, активатор Т-клеток, ингибирующий контрольную точку; DART, двойной ретаргетинг; EGFR, рецептор эпидермального фактора роста; SMiTE, привлекатель Т-клеток одновременного множественного взаимодействия; TCR, Т-клеточный рецептор; TRiTE, триспецифический привлекатель Т-клеток.

Рисунок 3

Новые биспецифические подходы в настоящее время находятся в…

Рисунок 3

Новые биспецифические подходы в настоящее время находятся на этапе I испытаний для лечения глиобластомы. (A) EGFRxTGF-β – это…

Рисунок 3

Новые биспецифические подходы в настоящее время находятся на стадии I испытаний для лечения глиобластомы. (A) EGFRxTGF-β представляет собой бифункциональное антитело, которое связывается с опухолевыми клетками через рецептор EGFRvIII, но блокирует индукцию регуляторных Т-клеток путем связывания TGF-β, тем самым сохраняя локальную функцию эффекторных Т-клеток. Этот подход в настоящее время оценивается в испытаниях фазы I при множественных солидных опухолях в качестве монотерапии или в сочетании с агентами против PD1 (NCT04429). 542). (B) PD-L1xCD-27 представляет собой биспецифическое антитело, которое блокирует PD-L1, а также включает агонистический домен против CD27. Блокада CD27 (члена семейства факторов некроза опухоли) может усиливать иммунный ответ при одновременном снижении количества регуляторных Т-клеток в локальном микроокружении опухоли. В настоящее время проводится фаза I исследования этого подхода при множественных солидных опухолях, включая глиобластому (NCT04440943). PD-L1, лиганд запрограммированной смерти-1; TGF-β, трансформирующий фактор роста бета.

См. это изображение и информацию об авторских правах в PMC

Похожие статьи

• Макрофаги человека, сконструированные таким образом, чтобы секретировать биспецифический активатор Т-клеток, поддерживают антиген-зависимый Т-клеточный ответ на глиобластому.

  Гарделл Д.Л., Мацумото Л.Р., Чинн Х. , ДеГолье К.Р., Кройзер С.А., Приескорн Б., Балкайтис С., Дэвис А., Элленбоген Р.Г., Крейн К.А. Гарделл Дж.Л. и соавт. J Иммунный рак. 2020 окт;8(2):e001202. doi: 10.1136/jitc-2020-001202. J Иммунный рак. 2020. PMID: 33122397 Бесплатная статья ЧВК.

• Ориентация на антиген созревания В-клеток (BCMA) при множественной миеломе: потенциальное использование иммунотерапии на основе BCMA.

  Чо С.Ф., Андерсон К.С., Тай Ю.Т. Чо С.Ф. и соавт. Фронт Иммунол. 2018 10 августа; 9:1821. doi: 10.3389/fimmu.2018.01821. Электронная коллекция 2018. Фронт Иммунол. 2018. PMID: 30147690 Бесплатная статья ЧВК. Обзор.

• Биспецифические активаторы Т-клеток: новая терапия для лечения гематологических злокачественных новообразований.

  Тянь З., Лю М., Чжан И., Ван Х. Тянь З. и др. J Гематол Онкол. 2021 3 мая; 14(1):75. doi: 10.1186/s13045-021-01084-4. J Гематол Онкол. 2021. PMID: 33941237 Бесплатная статья ЧВК. Обзор.

• Рассвет новой эры конъюгатов антитело-лекарство и биспецифических Т-клеток для лечения множественной миеломы: систематический обзор литературы.

  Хаттак З.Е., Хашми Х., Хан С.И., Аамир С., Ариф У., Хан А.И., Дарвин А., Сингх А.Д., Хури Дж., Анвер Ф. Хаттак З.Е. и др. Энн Хематол. 2021 сен;100(9):2155-2172. doi: 10.1007/s00277-021-04599-5. Epub 2021 27 июля. Энн Хематол. 2021. PMID: 34318356

• Перенаправление Т-клеток на эрадикацию В-клеточного острого лимфобластного лейкоза: биспецифические привлекатели Т-клеток и химерные антигенные рецепторы.

  Aldoss I, Bargou RC, Nagorsen D, Friberg GR, Baeuerle PA, Forman SJ. Альдосс I и др. Лейкемия. 2017 апр; 31 (4): 777-787. doi: 10.1038/leu.2016.391. Epub 2016 28 декабря. Лейкемия. 2017. PMID: 28028314 Обзор.

Посмотреть все похожие статьи

Цитируется

• Двойные антигенные Т-клетки, нацеленные на CA9, как эффективный иммунотерапевтический метод для нацеливания на CA9в солидных опухолях.

  Татари Н., Чжан Х., Чейф С.К., МакКенна Д., Лоусон К.А., Субапандита М., Шейх М.В., Сейфрид М., Сэвидж Н., Венугопал С., Моффат Дж., Сингх СК. Татари Н. и др. Фронт Иммунол. 2022 6 июля; 13:8. doi: 10.3389/fimmu.2022.8. Электронная коллекция 2022. Фронт Иммунол. 2022. PMID: 35874663 Бесплатная статья ЧВК.

• Современные иммунотерапевтические подходы к злокачественным глиомам.

  Хан М. Х., Ким Ч. Хан М.Х. и др. Лечение опухоли головного мозга. 2022 янв; 10(1):1-11. doi: 10.14791/btrt.2022.10.e25. Лечение опухоли головного мозга. 2022. PMID: 35118842 Бесплатная статья ЧВК. Обзор.

использованная литература

1. 1. Ступп Р., Мейсон В.П., ван ден Бент М.Дж. и др. . Лучевая терапия плюс сопутствующая и адъювантная темозоломид при глиобластоме. N Engl J Med 2005; 352: 987–96. 10.1056/NEJMoa043330 — DOI — пабмед
2. 1. Тан А. С., Эшли Д.М., Лопес Г.Ю. и др. . Лечение глиобластомы: современное состояние и направления развития. CA Cancer J Clin 2020; 70:299–312. 10.3322/caac.21613 — DOI — пабмед
3. 1. Бэгли С.Дж., Котари С., Рахман Р. и др. . Клинические испытания глиобластомы: текущая ситуация и возможности для улучшения. Clin Cancer Res 2021. 10.1158/1078-0432.CCR-21-2750 — DOI — пабмед
4. 1. Гонг Дж. , Чехрази-Раффл А., Редди С. и др. . Разработка ингибиторов PD-1 и PD-L1 как формы иммунотерапии рака: всесторонний обзор регистрационных испытаний и соображения на будущее. J Иммунный рак 2018; 6:8. 10.1186/с40425-018-0316-з — DOI — ЧВК — пабмед
5. 1. Чунтова П., Чоу Ф., Уотчмейкер П. Уникальные проблемы иммунотерапии глиобластомы — Обсуждения между нейроонкологами и не-нейроонкологами, экспертами в области иммунологии рака. Нейро Онкол 2020. — ЧВК — пабмед

Типы публикаций

термины MeSH

вещества

Грантовая поддержка

• P50 CA1
• /CA/NCI NIH HHS/США
• R01 CA235612/CA/NCI NIH HHS/США
• R01 NS099463/NS/NINDS NIH HHS/США
• P01 CA225622/CA/NCI NIH HHS/США
• U01 NS0
  /NS/NINDS NIH HHS/США

• R01 CA175517/CA/NCI NIH HHS/США

Кого троллит сотовые – Внешняя политика

Эссе

В новой книге утверждается, что современные войны будут выигрываться с помощью телефонов и ноутбуков, а не танков.

Палестинка фотографирует сотрудника израильских сил безопасности, который фотографирует ее на улице в Иерусалиме, 16 декабря 2017 г.

Палестинка фотографирует сотрудника израильских сил безопасности, который фотографирует ее на улице в Иерусалиме 16 декабря 2017 г. (Ahmad Gharabli/AFP/Getty Images)

28 февраля 2018 г., 18:10

Война в 140 персонажах: как социальные сети меняют форму конфликта в двадцать первом веке. Дэвид Патрикакос, Basic Books, 320 страниц, 30 долларов, ноябрь 2017 г.

В наши дни популярно заявлять, что Клаузевиц устарел, а война теперь ведется с помощью смартфонов и каналов Facebook. Немногие авторы на самом деле исследовали, что это означает на практике. Новая книга журналиста Давида Патрикаракоса, Война в 140 персонажах , хроника в мельчайших деталях о том, как социальные сети изменили способ ведения современных войн. От полей сражений на востоке Украины до заводов по производству ботов в Санкт-Петербурге, Патрикаракос переносит нас в жизнь простых граждан без военной подготовки, которые изменили ход конфликтов с помощью всего лишь ноутбука или iPhone.

В основе книги Патрикаракоса лежит идея о том, что нарративная война стала гораздо важнее физической войны благодаря новым технологиям, формирующим общественное восприятие конфликтов в режиме реального времени, независимо от того, что на самом деле происходит на поле боя. Он утверждает, что распространение социальных сетей привело к ситуации «виртуальной массовой вербовки», которая дает гражданским лицам такую ​​же власть, как и машины государственной пропаганды — а иногда и больше. Хотя некоторые техно-утописты празднуют крах централизованного государственного контроля над информацией и наделение личности полномочиями бросить вызов авторитарным режимам, он не смотрит на уравнивание игрового поля. «[B]Поскольку эти новые форумы в социальных сетях структурно более эгалитарны, — пишет он, — многие с удовольствием считают Интернет главным инструментом против тиранов». Нет, это не так. Как отмечает Патрикакос, «государство всегда будет давать отпор» — и так оно и было.

Самая сильная сторона Война в 140 персонажах — это то, что автор предпочитает подробные репортажи готовым банальностям. Это не книга о Лексусах и оливковых деревьях. Патрикакос также делает все возможное, чтобы показать обе стороны каждого конфликта, который он освещает. Его глава о войне Израиля против ХАМАСа в Газе в 2014 году, известной как операция «Защитная кромка», сначала переносит нас в дом Фары Бейкер, 16-летней активистки Твиттера, которая стала голосом Газы во время израильской кампании бомбардировок. Хотя это могло бы быть связано с меньшим количеством повторяющихся ссылок на хэштеги и твиты (#GazaUnderAttack, #ICC4Israel), Патрикаракос убедительно показывает, как Бейкер «может превратиться из простого ребенка в самое мощное оружие». Она помогала вести повествование о войне, создавая душераздирающие свидетельства очевидцев о городе, подвергшемся нападению, и распространяя информацию, которую основные новостные организации, не имеющие доступа к полю боя, подхватывали и повторяли в своих собственных репортажах. Журналисты мейнстрима «стали, по сути, ее пиар-агентами». Хотя «ракеты палестинцев никогда не смогут остановить Израиль», замечает он, «их повествование может». Некоторые книги, довольствующиеся прославлением героического аутсайдера, на этом остановятся. Патрикаракоса нет.

Война в 140 персонажах: как социальные сети меняют форму конфликта в двадцать первом веке. Дэвид Патрикакос, Basic Books, 320 страниц, 30 долларов, ноябрь 2017 г.

В наши дни популярно заявлять, что Клаузевиц устарел, а война теперь ведется с помощью смартфонов и каналов Facebook. Немногие авторы на самом деле исследовали, что это означает на практике. В новой книге журналиста Дэвида Патрикаракоса « Война в 140 персонажах » подробно рассказывается о том, как социальные сети изменили способы ведения современных войн. От полей сражений на востоке Украины до заводов по производству ботов в Санкт-Петербурге, Патрикаракос переносит нас в жизнь простых граждан без военной подготовки, которые изменили ход конфликтов с помощью всего лишь ноутбука или iPhone.

В основе книги Патрикаракоса лежит идея о том, что нарративная война стала гораздо важнее физической войны благодаря новым технологиям, формирующим общественное восприятие конфликтов в режиме реального времени, независимо от того, что на самом деле происходит на поле боя. Он утверждает, что распространение социальных сетей привело к ситуации «виртуальной массовой вербовки», которая дает гражданским лицам такую ​​же власть, как и машины государственной пропаганды — а иногда и больше. Хотя некоторые техно-утописты празднуют крах централизованного государственного контроля над информацией и наделение личности полномочиями бросить вызов авторитарным режимам, он не смотрит на уравнивание игрового поля. «[B]Поскольку эти новые форумы в социальных сетях структурно более эгалитарны, — пишет он, — многие с удовольствием считают Интернет главным инструментом против тиранов». Нет, это не так. Как отмечает Патрикакос, «государство всегда будет давать отпор» — и так оно и было.

Самая сильная сторона Война в 140 персонажах — это то, что автор предпочитает подробные репортажи готовым банальностям. Это не книга о Лексусах и оливковых деревьях. Патрикакос также делает все возможное, чтобы показать обе стороны каждого конфликта, который он освещает. Его глава о войне Израиля против ХАМАСа в Газе в 2014 году, известной как операция «Защитная кромка», сначала переносит нас в дом Фары Бейкер, 16-летней активистки Твиттера, которая стала голосом Газы во время израильской кампании бомбардировок. Хотя это могло бы быть связано с меньшим количеством повторяющихся ссылок на хэштеги и твиты (#GazaUnderAttack, #ICC4Israel), Патрикаракос убедительно показывает, как Бейкер «может превратиться из простого ребенка в самое мощное оружие». Она помогала вести повествование о войне, создавая душераздирающие свидетельства очевидцев о городе, подвергшемся нападению, и распространяя информацию, которую основные новостные организации, не имеющие доступа к полю боя, подхватывали и повторяли в своих собственных репортажах. Журналисты мейнстрима «стали, по сути, ее пиар-агентами». Хотя «ракеты палестинцев никогда не смогут остановить Израиль», замечает он, «их повествование может». Некоторые книги, довольствующиеся прославлением героического аутсайдера, на этом остановятся. Патрикаракоса нет.

Вместо этого он ведет нас в святая святых Армии обороны Израиля и исследует, как израильский оборонный истеблишмент медленно приспосабливался к борьбе с новым врагом и повествовательной войне. Он описывает молодого солдата, который во время предыдущей войны в Газе подтолкнул свое начальство к прекращению «аналоговой войны» и создал канал на YouTube и учетную запись в Twitter для распространения повествования ЦАХАЛа. Солдат даже заплатила за блог и доменное имя своей кредитной картой, чтобы обойти крайне медленную бюрократию. К 2014 году высшие чины присоединились к современной эпохе, и страница ЦАХАЛа в Facebook использовала визуальную пропаганду, в основном видео, для подкрепления своего сообщения. Проблема для Израиля, как отмечает Патрикаракос, заключается в том, что он находится в проигрышной ситуации, даже когда он защищает свою позицию, используя новейшие технологии. «Если она наносила удары по целям ХАМАСа в жилых районах, это вызывало международное осуждение, но если ХАМАСу удавалось похитить или убить кого-либо из своих солдат, ХАМАС снова победил». Государство эффективно нанесло ответный удар, но повествование о неудачнике по-прежнему доминировало в новостях.

Затем внимание книги смещается с Газы на Украину, где мы знакомимся с Анной Сандаловой, матерью средних лет и бывшим пиарщиком, которая потрясена состоянием коррумпированного украинского военного ведомства, опустошенного годами клептократии и неспособного обеспечить предметы первой необходимости для своих солдат. Она берет на себя задачу «заполнить правительственную пустоту». Она начинает с организации своих друзей в Facebook для снабжения украинских солдат, сражающихся с сепаратистами, и российских войск на востоке страны. Вскоре она находит ботинки и бронежилет и едет на передовую при минусовых температурах, где Патрикакос присоединяется к ней под угрозой артиллерийского огня, чтобы доставить припасы. Ее усилия не совсем новы; как отмечает автор, Еврейское агентство незаконно получало и отправляло оружие Хагане — израильскому ополчению до обретения независимости. Разница между 1948 и 2016, утверждает Патрикакос, заключается в том, что «то, на что Еврейскому агентству могли уйти месяцы, Анна может сделать за дни» с помощью сетей диаспоры, которые можно мгновенно активировать в Facebook.

Так же, как подросток из Газы, писавший в Твиттере под обстрелом, граждане Украины, воюющие через Facebook, также столкнулись с реакцией государства. В данном случае именно российские фермы троллей противостояли активистам на местах, таким как Сандалова. Патрикакос рассказывает историю спонсируемых государством российских троллей, рассказывая об одном из них, который работал в центре контрпропаганды на ранних этапах войны России на Украине. Целью Кремля было не просто оправдать свои действия, а залить зону противоречивой информацией и «посеять как можно больше путаницы». Тролль и его коллеги создали поддельные блоги и сайты, маскирующиеся под украинские, и ссылались друг на друга как на подлинные источники в самореферентном кругу лжи, создавая нарратив, полностью расходящийся с реальностью на местах, который с энтузиазмом потреблялся и распространялся сторонниками. Российские сепаратисты в Донецке и Луганске. Тролль рационализировал свою работу как «найти идиотов и дать им то, что они хотят». Знак победы в новой нарративной войне России заключался не в том, чтобы убедить врага в своей позиции, а в том, чтобы повысить уровень сомнения относительно всех новостей среди целевой аудитории, чтобы «ослабить их склонность узнавать правду, когда они ее видят или слышат». ».

Патрикакос утверждает, что социальные сети действуют как центростремительная сила — объединяя людей и создавая новые виртуальные сообщества, такие как украинские патриоты, которые пожертвовали на страницу Сандаловой в Facebook, — но также и центробежная сила, разъединяющая людей, таких как украинские соседи (или для этого имеют значение американские демократы и республиканцы), которые живут бок о бок, но населяют параллельные вселенные, потому что их новости исходят из диаметрально противоположных источников. Это хрестоматийная иллюстрация классического описания Ханной Арендт плодородной почвы, на которой растет тоталитаризм: «Подготовка увенчалась успехом, когда люди потеряли контакт со своими собратьями, а также с окружающей их действительностью», — писала она в 1919 году. 51. «Идеальный субъект тоталитарного правления — не убежденный нацист или убежденный коммунист, а люди, для которых различие между фактом и вымыслом (т. е. реальностью опыта) и различие между истинным и ложным (т. е. стандартами мысли) больше не существует».

Война в 140 символах  рассказывает, как одна группа одержимых интернет-сыщиков пыталась прорваться сквозь этот туман преднамеренной дезинформации и противодействовать пропагандистским усилиям Кремля в Украине. В центре этой истории Элиот Хиггинс (он же Браун Мозес), который начал свою новую карьеру, используя спутниковые снимки и онлайн-видео, чтобы сообщать новости, которые другие пропустили. Он обнаружил джихадистские группы, использующие бывшее югославское оружие, бросил вызов опровержениям режима Башара Асада после атак с использованием химического оружия, а затем, в июле 2014 года, попытался доказать, что за сбитием самолета стояли поддерживаемые Россией сепаратисты и само российское государство. пассажирского самолета Malaysia Airlines Mh27 на востоке Украины.

Mh27 был сбит зенитной ракетой на территории сепаратистов. Россия отрицала свою причастность, но Хиггинс и группа его товарищей-добровольцев начали отслеживать ракетную установку и транспортное средство, несущее ее задним ходом, используя спутниковые карты Google, инструменты расчета солнечного света и теней, телефонные справочники в Интернете и, как ни странно, общедоступные кадры с видеорегистратора. Российские автомобилисты. Затем, воспользовавшись сообщениями онлайн-группы для солдатских матерей (основанной встревоженными родителями для мониторинга дедовщины и издевательств в российской армии), они обнаружили фотографии и видео, размещенные ничего не подозревающими 18-летними призывниками и опубликованные гордыми матерями, демонстрирующими та самая ракета «Бук», которую в последний раз видели в районе, где был сбит Mh27. Они отследили его до конкретного подразделения российской армии и базы под Москвой. МИД России сразу опроверг эту ссылку; рупор Кремля, RT, высмеял Хиггинса как «уволенного офисного работника». Что примечательно в этом эпизоде, пишет Патрикаракос, так это то, что «российское правительство было вынуждено публично сражаться с группой, в основном неоплачиваемых гражданских добровольцев… сражение, которое было бы ненужным и немыслимым еще десять лет назад».

Как хорошо известно автору, оружие социальных сетей, описанное в «Война 140 персонажей », может вскоре устареть, как и название книги (благодаря тому, что Twitter отказался от своей приверженности краткости вскоре после того, как она вышла в печать). . Нарративная война и платформы, используемые для ее ведения, постоянно развиваются. Но даже если новые технологии социальных сетей ежемесячно делают старые устаревшими, более серьезные вопросы, которые поднимает Патрикаракос, будут преследовать нас долгие годы: какую вину заслуживают технологические компании? Как вы противостоите дезинформации, если цель пропагандистов — просто посеять сомнения? А если цель войны не абсолютный военный разгром врага, как в случае с Россией и Украиной, а убеждение местного населения в том, что их преследуют, то что определяет победу?

На эти вопросы нет простых ответов, но любой, кто борется с ними, не может позволить себе игнорировать эту книгу.

Саша Поляков-Суранский — заместитель главного редактора Внешняя политика . Твиттер: @sasha_p_s

Метки: Газа, Израиль, Россия, Наука и технология, Социальные медиа, Сирия, Украина, Война

Еще из Foreign Policy

Крупный план президента России Владимира Путина

Что российские элиты думают о Путине сейчас

Президент успешно сохранял статус-кво в течение двух десятилетий. Внезапно он превратился в разрушителя.

Сотрудник республиканской полиции Зимбабве стоит перед предвыборным плакатом президента Эммерсона Мнангагвы.

Встреча в кафе превращается в напряженную автомобильную погоню для помощников Сената США в Зимбабве

Ведущий законодатель призывает Байдена обратить внимание на «ужасный» авторитарный поворот Зимбабве после инцидента.

Пар поднимается из градирен на угольной электростанции Niederaussem во время пандемии коронавируса недалеко от Бергхайма, Германия, 11 февраля 2021 года.

Путинская энергетическая война сокрушает Европу

Большой вопрос, не подорвет ли это поддержку Украины.

Генеральный секретарь ООН Антониу Гутерриш на пресс-конференции.

Кризис веры сотрясает Организацию Объединенных Наций в ее большую неделю

От неспособности остановить войну России на Украине до бездействия в отношении Мьянмы и изменения климата — учреждение подвергается критике со всех сторон.

В тренде

Получите все возможности.

ВЫБЕРИТЕ ПЛАН

Для кого троллит Т-клетки? Биспецифические активаторы Т-клеток при глиобластоме

Текст статьи

Меню статьи

• Статья
  Текст
• Артикул
  информация
• Цитата
  Инструменты
• Поделиться
• Быстрое реагирование
• Артикул
  метрика
• Оповещения

PDF

Обзор

За кого тролят Т-клетки? Биспецифические активаторы Т-клеток при глиобластоме

1. Кирит Сингх2,2,3,
2. Келли М. Хотчкисс1,3,
3. Адитья А. Мохан1,
4. Джессика Л. Риди1,2, Джон Хемпсон1,3,
5. 0 и
6. http://orcid.org/0000-0003-3249-9849Mustafa Khasraw1,3,4

1. ¹ Отделение нейрохирургии Университета Дьюка, Дарем, Северная Каролина, США
9049 Engineering, Университет Дьюка, Дарем, Северная Каролина, США
2. ³ Программа иммунотерапии опухолей головного мозга, Университет Дьюка, Дарем, Северная Каролина, 27703
3. ⁴ Институт рака Дьюка, Дарем, Северная Каролина 90 93 90 94, США0263

   1. Корреспонденция д-ру Мустафе Хасроу; mustafa.khasraw{at}duke.edu

   Abstract

   Глиобластома является наиболее распространенной первичной опухолью головного мозга у взрослых. Начало заболевания сопровождается неизменно летальным прогнозом и неудовлетворительной общей выживаемостью. В то время как иммунотерапия произвела революцию в лечении других трудноизлечимых видов рака, она не продемонстрировала значительных клинических преимуществ у пациентов с глиобластомой. Препятствия на пути к успеху включают гетерогенное микроокружение опухоли (TME), иммунно-привилегированное внутричерепное пространство, гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и местную и системную иммуносупрессию. Терапия на основе моноклональных антител потерпела неудачу, по крайней мере, частично из-за их неспособности получить доступ к внутричерепному отделу. Биспецифические агенты привлечения Т-клеток представляют собой многообещающие методы лечения на основе фрагментов антител, которые могут приближать Т-клетки к их мишеням и захватывать их с высокой аффинностью связывания. Они могут перенаправить весь репертуар Т-клеток против опухоли, независимо от специфичности Т-клеточного рецептора. Тем не менее, многочисленные проблемы, связанные с TME, иммунной привилегией и BBB, позволяют предположить, что подход с одним агентом может быть недостаточным для обеспечения стойкой, длительной противоопухолевой эффективности. В этом обзоре мы обсуждаем механизм действия привлекающих Т-клеток, их доклинические и клинические разработки на сегодняшний день. Мы также проводим сравнения с другими классами мультиспецифических антител и потенциальными комбинациями с использованием этих терапий фрагментами антител.

   • иммунотерапия
   • новообразования центральной нервной системы
   • Т-лимфоциты

   http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/

   Коммерческая (CC BY-NC 4.0) лицензия, которая позволяет другим распространять, ремикшировать, адаптировать, использовать эту работу в некоммерческих целях и лицензировать свои производные работы на других условиях, при условии, что оригинальная работа правильно процитирована, указана соответствующая ссылка, любые внесенные изменения указаны, и использование является некоммерческим. См. http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/.

   http://dx.doi.org/10.1136/jitc-2021-003679

   Статистика с сайта Altmetric.com

   Запрос разрешений

   направит вас к службе RightsLink Центра защиты авторских прав. Вы сможете получить быструю цену и мгновенное разрешение на повторное использование контента различными способами.

   • иммунотерапия
   • новообразования центральной нервной системы
   • Т-лимфоциты

   Введение

   Пациенты с глиобластомой имеют неблагоприятный прогноз с медианой выживаемости примерно 16 месяцев.1–3 Прогресс в выживаемости был минимальным с середины 2000-х годов, несмотря на усовершенствование хирургических методов, лучевой терапии и появление методов лечения. таких как поля для лечения опухолей.2 Иммунотерапия оценивалась как одно из возможных решений. Ингибирование контрольных точек иммунного ответа (ICI), нацеленное на запрограммированную смерть-1 (PD-1) и его лиганд, лиганд запрограммированной смерти-1 (PD-L1), улучшило результаты при таких злокачественных новообразованиях, как меланома, даже когда она метастазировала в мозг.4 Тем не менее, подобные исходы были неуловимы при глиобластоме, отражая сложные механизмы иммунной супрессии и уклонения, которыми она обладает. 5 6

   В настоящее время системная иммунотерапия на основе антител, одобренная для пациентов с раком, в целом делится на две категории. ICI представляют собой моноклональные антитела (mAb), которые ингибируют передачу сигналов иммунных контрольных точек. Биспецифические антитела связывают опухолевые клетки с Т-лимфоцитами (цитотоксичными Т-лимфоцитами (ЦТЛ)) для индукции цитолиза, а также активируют пути врожденного иммунитета за счет неспецифического связывания с хвостовой областью антитела (фрагмент кристаллизуемой области, Fc).7,8 проявляют свой терапевтический эффект при глиобластоме, эти методы лечения должны пройти через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) до восстановления иммунных клеток, которые могли быть инертными из-за микроокружения опухоли (ТМО). В то время как некоторые системно вводимые антитела могут проникать через ГЭБ, концентрации, необходимые для воздействия на TME головного мозга, неизвестны.9Таким образом, эта внутричерепная биодоступность может отражать только небольшую часть общей введенной дозы.

   Один из подходов к обходу ГЭБ включает прямое введение иммунотоксинов посредством доставки с усилением конвекции (CED). 10–12 Это гибридные белки, состоящие из фрагмента антитела, связывающего клетку-мишень, и фрагмента белкового токсина, индуцирующего цитолиз. 13, 14 Однако этот подход является инвазивным и может быть затруднен из-за неравного распределения лекарств. Они состоят из двух антигенсвязывающих вариабельных фрагментов, которые связывают опухолевые клетки с ЦТЛ, но отличаются от родительских антител тем, что не содержат константы (Fc). Поскольку они меньше по размеру, чем традиционные mAb, они могут легче проникать через ГЭБ.17,18 Этот небольшой размер также позволяет Т-клеткам тесно связываться со своей мишенью, что приводит к высокоаффинному иммунному синапсу.19Биспецифические привлекатели Т-клеток также обладают высокой эффективностью, оказывая терапевтический эффект в наномолярных концентрациях. Таким образом, биспецифические привлекатели Т-клеток потенциально могут более легко получить доступ к этому привилегированному для иммунитета компартменту, а также оказывать сильное действие даже при низких концентрациях. Эта комбинация делает его идеальным кандидатом для иммунотерапевтического подхода при глиобластоме. Однако глиобластома уникально защищена от иммунной системы из-за своего расположения в центральной нервной системе (ЦНС). Хотя эта привилегия не является абсолютной, было отмечено, что значительная часть опухолей лишена каких-либо опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (TIL), которые могут быть перенаправлены биспецифическими Т-клеточными активаторами. они часто становятся дисфункциональными и анергическими из-за супрессивного TME.23 В глиомах дикого типа изоцитратдегидрогеназы (IDH) также отсутствует универсально экспрессируемый опухолеспецифический антиген, что может привести к ускользанию антигена и возобновлению роста опухоли, что затрудняет нацеливание точно разработанных методов лечения. .24–26

   Гетерогенность и локальная иммунная супрессия также препятствуют использованию биспецифических активаторов Т-клеток при других солидных злокачественных опухолях, и на сегодняшний день эти агенты были одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) только для лечения острого лимфоцитарного лейкоза. (блинатумомаб, Amgen).27, 28 В этом обзоре мы обсудим текущую ситуацию с биспецифическими Т-клеточными активаторами при глиобластоме, а также проблемы, с которыми они сталкиваются, и опишем возможные подходы к их преодолению.

   Конструкция и механизм действия

   Биспецифические активаторы Т-клеток состоят из двух связанных антигенсвязывающих вариабельных фрагментов, лишенных константного домена исходного антитела. Эти фрагменты связаны короткими гибкими линкерными областями29, что приводит к небольшой конструкции (примерно 55 кДа), которая может приближать ЦТЛ к клетке-мишени, что приводит к высокой аффинности связывания.18 30 CD8 ⁺ ЦТЛ, как и все T клетки экспрессируют вариабельные Т-клеточные рецепторы (TCR), связанные с неизменными субъединицами CD3. Биспецифические агенты привлечения Т-клеток обычно связывают опухолеассоциированные антигены (ТАА) с единицей CD3ϵ комплекса TCR, тем самым привлекая Т-клетки с образованием синапса на поверхности опухолевой клетки. Т-клетки активируются, запуская сигнальные пути клеточной гибели с последующим высвобождением гранзимов и перфоринов.31 Учитывая, что биспецифические привлекатели Т-клеток задействуют единицу CD3ϵ, это означает, что они не ограничены специфичностью TCR и потенциально могут перенаправлять весь репертуар. Т-клеток. Это может также включать Т-клетки, обладающие реактивностью против других опухолевых антигенов, что приводит к распространению эпитопа. Активация Т-клеток также приводит к увеличению CD8 ⁺ Т-клеточный компартмент, управляемый в контексте вовлечения Т-клеток увеличением цитотоксических CD8 ⁺ Т-клеток эффекторной памяти.32 Важно отметить, что это происходит независимым образом от TCR-пептид-главный комплекс гистосовместимости (MHC). , что позволяет избежать потенциального подавления MHC-I, вызванного иммунотерапией, и ускользания от иммунного ответа. 20 Кроме того, было показано, что биспецифический активатор Т-клеток головного мозга (BRiTE) перенаправляет локальные регуляторные Т-клетки (T _reg ) для уничтожения опухоли глиобластомы in vitro. через гранзим-перфориновый путь, потенциально преодолевая ключевой элемент иммуносупрессивной микросреды.33, 34,

   Биспецифические активаторы Т-клеток предлагают иммунотерапию в производственном формате, который можно масштабировать и стандартизировать. В отличие от Т-клеток с химерным антигенным рецептором (CAR), привлекающие Т-клетки не требуют первоначальной лимфодеплеции и экс-виво экспансии аутологичных клеток, которые требуют трансдукции (что потенциально может привести к переменным выходам)35, 36 благодаря их относительно простой структуре одноцепочечный полипептид, биспецифические агенты, привлекающие Т-клетки, могут производиться партиями в больших количествах с использованием хорошо зарекомендовавших себя коммерческих процессов, таких как экспрессия в клетках яичника китайского хомячка (например, как используется для одноцепочечных биспецифических агентов, нацеленных на CD19).).37 38 Хотя для этого требуется создание конструкции, которая может быть легко экспрессирована, эти активаторы Т-клеток могут быть переработаны в формат без вариабельности дозировки, предлагая «готовую» форму иммунотерапии.

   Кроме того, было показано, что биспецифические активаторы Т-клеток вызывают гибель клеток, опосредованную Т-клетками, как in vivo, так и in vitro при очень низких концентрациях (10–100  пг/мл) и при низких соотношениях эффекторных клеток и клеток-мишеней (E:Ts). ) при гематологических злокачественных новообразованиях (<1:90).39 40 Фрагменты одноцепочечных биспецифических антител in vitro также продемонстрировали в 100 000 раз более высокую противоопухолевую цитотоксичность по сравнению с обычными mAb.1941 Однако важно отметить, что данные in vitro могут не точно отражать характеристики терапевтического средства in vivo, так как ретроспективные исследования, сравнивающие эффективность между двумя условиями для антител, показали большие расхождения в поведении связывания. 42 Многие анализы активности in vitro не могут для полного учета взаимодействий с мишенью в стационарном состоянии и, следовательно, для полной оценки кинетики лиганд-мишень. является очень привлекательной перспективой. Однако остаются серьезные проблемы, которые мы обсудим в следующем разделе.

   Развитие и проблемы, с которыми сталкиваются активаторы Т-клеток при внутричерепных злокачественных новообразованиях

   Выбор правильной мишени: достаточно ли одной?

   Разработка сильнодействующей и эффективной терапии Т-клеток для лечения внутричерепных злокачественных новообразований сталкивается со многими проблемами (обобщенные на рис. 1). Идеальный подход, основанный на ЦТЛ, требует идентификации универсально экспрессируемого и специфического опухолевого антигена, но это нереалистичное ожидание для глиобластомы. В то время как некоторые подмножества глиом имеют общие клональные неоэпитопы (IDh2-R132H) и являются мишенями для вакцинации у людей, они представлены ограниченным MHC класса II способом и не вызывают CD8 ⁺ Ответ ЦТЛ.44

   Рисунок 1

   Барьеры для терапии биспецифическим Т-клеточным активатором во внутричерепной среде. (A) Биспецифические привлекатели Т-клеток первого поколения имеют небольшой размер (примерно 55 кДа), что делает их склонными к быстрому клиренсу, что дает им короткий период полувыведения из плазмы, составляющий примерно 2,5 часа. терапевтический эффект и может представлять проблему для клинического применения, требуя непрерывных стратегий инфузии. Более новые конструкции включают использование дополнительных областей Fc, полноразмерных конструкций антител или добавление доменов, связывающих альбумин. Тем не менее, они также увеличивают размер конструкции и могут повлиять на динамику оборота в ГЭБ. (B) ГЭБ предотвращает пассивное движение клеток и молекул, которые потенциально могут повредить центральную нервную систему. В то время как небольшой размер биспецифических Т-клеток, привлекающих их, теоретически делает их более способными пересекать ГЭБ по сравнению с более крупными полноразмерными моноклональными антителами, перемещение эффекторных Т-клеток может быть ограничено ГЭБ. (C) Высокий уровень иммуносупрессии вокруг опухоли может предотвращать или ограничивать активацию Т-клеток после вовлечения Т-клеток. (D) Инфильтрирующие опухоль лимфоциты могут стать истощенными и анергическими, что частично вызвано опухолевыми клетками, экспрессирующими лиганд-1 запрограммированной смерти, наряду с супрессорными клетками миелоидного происхождения. (E) В глиобластоме отсутствует равномерно выраженный опухолеспецифический антиген, независимый от главного комплекса гистосовместимости, что ограничивает биспецифическую терапию, поскольку может оказываться давление отбора на те опухолевые клетки, которые экспрессируют антиген-мишень, что приводит к росту антиген-негативных клеток. ГЭБ, гематоэнцефалический барьер; ТМО, микроокружение опухоли.

   Одной из привлекательных мишеней является вариант III рецептора эпидермального фактора роста (EGFRvIII), который специфичен для глиобластомы и не экспрессируется в неопухолевых тканях. Рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR) участвуют в разрегулированных сигнальных путях рака, что приводит к атипичной пролиферации и росту опухолевых клеток. –30% пациентов и не экспрессируется во всех опухолевых клетках. 46 Scott и соавт. продемонстрировали, что системно доставляемые радиоактивно меченые антитела, специфичные к EGFRvIII, поглощались в больших количествах опухолями у пациентов с глиобластомами, что указывает на их способность накапливаться внутричерепно.47 Однако следует отметить, что этот эффект наблюдался только у одного из восьми пациентов. учился. Это может отражать проникновение радиоактивно меченого антитела через пораженный ГЭБ. Однако нарушение ГЭБ неравномерно при глиобластоме, и могут быть участки иммунозависимой опухоли, защищенные интактными участками барьера.48 Необходима дальнейшая работа по определению оптимальной доставки системной биспецифической Т-клеточной терапии через интактный и разрушенный ГЭБ.

   Первые испытания на людях EGFRvIII-специфических CAR T-клеток показали, что регрессию заболевания можно вызывать специфическим образом, без побочных эффектов на EGFR дикого типа.49 Однако O’Rourke et al. продемонстрировали потеря и отсутствие постоянной активности эффекторных Т-клеток у пациентов, получавших лечение Т-клетками EGFRvIII CAR. 24 Brown и соавт. аналогичным образом сообщили о достижении эффективности в снижении бремени болезни при нацеливании на рецептор IL13Rα2 на поверхности клетки, но описали потерю антигена в опухоли после лечения. образцы, взятые у пациентов, у которых был рецидив.-отрицательные клоны развились после лечения блинатумомабом или анти-CD19 CAR Т-клетками.51-53 Тандемные подходы, нацеленные на несколько TAA, являются одной из потенциальных стратегий для преодоления этого препятствия. Было показано, что тандемный CAR, нацеленный на HER2 и IL13Rα2, повышает выживаемость и снижает вероятность ускользания антигена в мышиных моделях глиобластомы. подход также может значительно увеличить риск нецелевой токсичности.

   Другим подходом к решению проблемы гетерогенности может быть индукция частичного уничтожения опухоли, тем самым стимулируя выделение антигена умирающими опухолевыми клетками (распространение эпитопов). уничтожение, даже если эти соседние клетки являются антиген-отрицательными. 57,58 Однако Krenciute et al. описали ускользание антигена, все еще происходящее в мышиных моделях глиобластомы, когда IL13Rα2 CAR Т-клетки индуцировали для экспрессии костимулирующего интерлейкина (IL)-15.59Choi et al. сообщили об эффективности при гетерогенной мышиной глиобластоме при использовании CAR-T-клеток, специфичных к EGFRvIII, но которые также предназначены для экспрессии биспецифических Т-клеточных агентов, нацеленных на EGFR дикого типа. Это интракраниальное введение препарата может вызывать локальную цитотоксичность, при этом на периферии не обнаруживаются биспецифические Т-клетки, привлекающие EGFR.60 Кроме того, биспецифическое взаимодействие Т-клеток CD3 с антигеном-мишенью приводит к образованию иммунного синапса, более похожего на природный пептид TCR-MHC. комплекса, что приводит к секреции цитокинов и способствует дифференцировке наивных Т-клеток для лизиса опухолевых клеток, тем самым вызывая более разнообразный и эффективный иммунный ответ.20, 61, 62,

   Мощный, но непродолжительный убийца

   Еще одной серьезной проблемой является обеспечение персистенции биспецифических Т-клеточных агентов, обеспечивающих непрерывную гибель в месте опухоли. Несмотря на то, что небольшой размер биспецифических агентов Т-клеток позволяет им приблизить ЦТЛ к клетке-мишени, они, как правило, имеют короткий период полувыведения из-за быстрого почечного клиренса (примерно 2,5 часа63). Этот быстрый клиренс может ограничивать накопление лекарства, особенно в труднодоступных отделах, таких как мозг. Период полувыведения, составляющий всего 2,5 часа, требует режимов дозирования, основанных на непрерывной инфузии, часто требующих от пациентов установки систем портов венозного доступа, что сопряжено с собственным риском.64 Кроме того, небольшой размер может привести к проблемам со стабильностью и агрегацией препарата.65

   Подходы к увеличению периода полувыведения биспецифических агентов Т-клеток включают придание конструкции более высокой молекулярной массы, что продлит период полувыведения и сделает эту терапию доставляемой с помощью серийных инфузий при сохранении уровней в сыворотке.66 Они могут включать конструкции которые добавляют константный домен к биспецифической структуре (согласно AMG160, нацеленному на PSMA при раке предстательной железы) или действительно возвращаются к полноразмерным биспецифическим антителам, таким как подходы, направленные на ENPP3 при почечно-клеточной карциноме (RCC), раке предстательной железы (через простатический специфический мембранный антиген PSMA)) или биспецифическое антитело со смешанной валентностью формата 2+1, нацеленное на клаудин-6 при раке яичников. 67–70

   Биспецифические активаторы Т-клеток с увеличенным периодом полураспада находятся в стадии изучения в рамках первого исследования фазы I на людях с участием пациентов со злокачественными новообразованиями В-клеток для оценки безопасности и предварительной эффективности (NCT03571828).71 Однако биспецифические активаторы Т-клеток могут более легко проходят через BBB из-за их небольшого размера. Модули продления периода полужизни, которые увеличивают молекулярную массу за счет добавления домена Fc, или полноразмерные конструкции антител могут препятствовать миграции через ГЭБ.65 В других подходах используется добавление вариабельного фрагмента гуманизированного связывающего альбумин антитела.72 Интересно. , добавление человеческого сывороточного альбумина (HSA) также может способствовать прохождению небольших терапевтических средств через ГЭБ, а его использование в комбинированном формате с биспецифической терапией, нацеленной на внутричерепные злокачественные новообразования, может иметь двойную пользу. 0003

   Враждебное микроокружение

   Глиобластома окружена сильно иммуносупрессивной стромой, в которой присутствуют регуляторные Т-клетки (CD4 + CD25 + FOXP3), опухолеассоциированные макрофаги (ТАМ) и клетки-супрессоры миелоидного происхождения. Анергия Т-клеток и апоптоз, а также притупление воздействия врожденных естественных клеток-киллеров (NK). Глиобластома экспрессирует HLA-G, который ингибирует активированные NK-клетки и, следовательно, подавляет их ответ.75 Глиомы с мутациями IDH также демонстрируют устойчивость к активности NK за ​​счет эпигенетического подавления активирующих рецепторных лигандов.76 В то время как NK-клетки могут разрушать стволовые клетки глиомы, исследования фазы III с использованием NK или активированные лимфокинами клетки-киллеры не смогли улучшить иммунный ответ против иммунологически «холодных» солидных опухолей.77, 78,

   В последнее время внимание было обращено на устранение причин отказа Т-клеток в TME. Как упоминалось ранее, регуляторные Т-клетки способны индуцировать вторичную недостаточность Т-клеток с помощью иммуносупрессивных молекулярных факторов, таких как PD-L1 и CTLA-4, LAG-3, TIM-3 и другие. монотерапия не принесла пользы пациентам с глиобластомой.81 Это может отражать множественные перекрывающиеся механизмы иммуносупрессии, которые обеспечивают избыточность. Регуляторные Т-клетки ингибируют секрецию Т-клеточных цитокинов и пролиферацию, также оказывая подавляющее действие на продукцию ИЛ-2 и интерферона-γ. Перепроизводство IDO-1 глиомой не только рекрутирует регуляторные Т-клетки, но также имеет метаболический эффект. влияние на активность Т-клеток за счет снижения количества триптофана, доступного в микроокружении.83 Хотя было проведено несколько исследований, оценивающих использование ингибиторов IDO-1 при глиобластоме, включая комбинированные подходы против PD-1 и IDO-1 (NCT03707457), оценки фазы III ингибирования IDO при других солидных злокачественных опухолях ЦНС (метастатическая меланома) не продемонстрировали улучшения выживаемости.84 Однако более поздние механистические исследования предполагают, что эта неудача может быть связана с неполной блокадой протуморогенных метаболических путей. Ферменты, такие как IL-4-индуцированный-1, также были связаны с нижестоящими рецепторами, активируемыми катаболитами триптофана и чья активность не нарушается ингибированием IDO-1.85, 86,

   Стромальные клетки в микроокружении также продуцируют сильно иммуносупрессивные цитокины, такие как трансформирующий фактор роста бета (TGF-β) и IL-10.87 88 Предпочтительная продукция лактата опухолями посредством анаэробного метаболизма (известный как эффект Варбурга) также может снижать активность ЦТЛ как миграционный потенциал.89 Сама опухоль может вызывать дисфункцию Т-клеток, продуцируя гипокси-индуцирующий фактор-1 альфа (HIF-1a), чтобы стимулировать ангиогенез и пролиферацию.90, 91 Сверхэкспрессия HIF-1a также может снижать миграцию ЦТЛ посредством подавления CD62L, что приводит к невозможности их миграции к месту опухоли.92 Взятые вместе, вышеупомянутые механизмы вносят свой вклад в ландшафт «иммунной пустыни», характеризующийся небольшим количеством инфильтрирующих лимфоцитов, если таковые вообще отсутствуют, которые биспецифические Т-клеточные активаторы могут повторно использовать против опухолевых клеток. 93

   Новые доклинические подходы включают комбинаторное ингибирование известных факторов Истощение Т-клеток, такое как CTLA-4, LAG-3, TIM-3 или IDO, с биспецифическими активаторами Т-клеток или запуск костимулирующих рецепторов, таких как 4-1BB, OX40, CD40 или CD27.94 Более контролируемые конструкции также было продемонстрировано доклинически с использованием конструкций переключающих рецепторов, нацеленных на экспрессию PD-1, посредством чего добавление доменов CD28 может трансформировать отрицательный сигнал в стимулирующий.95 Также ведется работа по изучению потенциальных комбинаторных подходов к модуляции цитокинов, таких как описанные в «бронированных» CAR Т-клетках, которые комбинируются с IL-12, IL-15 или IL-18 для усиления эффекта.96–98 Если такие подходы покажут обещают, что они могут быть переведены в формат привлекателя Т-клеток либо как часть конструкции, либо как дополнение, доставляемое через катетер непосредственно в опухоль. Frewert и соавт. описали повышенную активность ЦТЛ при внутриопухолевом введении IL-1β или интерферона-γ, что делает это логичной комбинацией с биспецифическими активаторами Т-клеток. 99 Опосредованная антителами блокада переносчиков лактата также может помочь в борьбе с дисфункцией Т-клеток в ТМЭ, а также в использовании конструкций, нацеленных на белки активации фибробластов или экспрессирующих гепариназу, для разрушения иммуносупрессивных стромальных элементов.89 100 101

   Доклиническая разработка Т-клеток активаторы для глиобластомы

   Биспецифические активаторы мышиных Т-клеток, нацеленные на EGFRvIII и CD3ϵ, были впервые описаны Choi et al. .102 Было обнаружено, что при системном введении эта конструкция активирует Т-клетки, вызывая мощный антиген-специфический лизис экспрессирующих EGFRvIII глиом в vitro (p<0,001) при очень низких концентрациях (10 нг/мл) и низком E:Ts (1:2,5). Хотя это соотношение ниже ранее упомянутого <1:90 для агентов CD19, примечательно, что биспецифические активаторы Т-клеток могут получать пользу от более низких соотношений E:T в солидных опухолях из-за процесса аддитивной токсичности, как описано Weigelin et al. на мышиных моделях меланомы.103 Цитолиз солидные опухолевые клетки могут быть индуцированы последовательными «сублетальными» взаимодействиями между ЦТЛ и опухолевыми клетками (такими как опосредованное гранзимом В повреждение ядерной оболочки и создание двухцепочечных разрывов в ДНК). чтобы способствовать этому эффекту на солидные опухоли, действуя как стабилизирующий контакт, который может увеличить эти сублетальные взаимодействия ЦТЛ в месте опухоли.35 103 Choi et al. также сообщили, что терапия биспецифическим Т-клеточным привлекателем может перенаправлять T _regs in vitro на экспрессию гранзимов и перфоринов, которые могут служить для индукции дальнейшего цитолиза опухоли.34 Соответственно, использование биспецифических Т-клеточных привлекателей в мышиных моделях Было показано, что внутричерепная глиома обеспечивает стойкое и полное излечение у 75% мышей (p<0,05).102

   После этого Gedeon et al. человеческая конструкция позволила бы избежать потенциальных осложнений, связанных с мышиными антителами, таких как синдром высвобождения цитокинов, непредсказуемые зависимости доза-реакция и образование человеческих антимышиных антител, что приводит к быстрому удалению биспецифического Т-клеточного возбудителя из сыворотки. 106-109Этот полностью человеческий биспецифический агент привлечения Т-клеток снова продемонстрировал специфическое связывание, высвобождение цитокинов, активацию и пролиферацию Т-клеток, а также лизис опухолевых клеток in vitro и in vivo на мышиных моделях ортотопически имплантированной глиомы.63 Schaller et al. впоследствии провели доклинические исследования. чтобы определить минимальный ожидаемый уровень биологического эффекта и, таким образом, установить безопасную дозу для первых испытаний на людях (заметно в 1000 раз ниже, чем предыдущие дозы in vivo). отраслевые стандартные уровни.111–113 Расширенное исследование токсичности однократной дозы in vivo с использованием мышей не продемонстрировало никаких признаков патологических изменений, связанных с биспецифическим активатором Т-клеток, и не было выявлено неврологической токсичности.114 Подробный фармакокинетический анализ продемонстрировал относительно короткий период полувыведения. в соответствии с другими активаторами Т-клеток с периодом полураспада 8 минут и конечным периодом полураспада ~2,5 часа. 63

   Клиническая разработка агентов привлечения Т-клеток EGFR для глиобластомы

   В настоящее время два агента привлечения Т-клеток EGFRvIII проходят фазу I испытаний для лечения глиобластомы. AMG596 представляет собой биспецифический активатор Т-клеток (торговая марка BiTE) компании AMGEN, которая провела I фазу открытого испытания с последовательным повышением и увеличением дозы на людях (NCT03296696). В исследовании оценивали безопасность, переносимость, фармакокинетику и фармакодинамику AMG596 у пациентов как с недавно диагностированной, так и с рецидивирующей EGFRvIII-положительной глиобластомой.115 Как и блинатумомаб, AMG596 вводят посредством непрерывной внутривенной инфузии. Этот активатор Т-клеток должен был быть испытан как в качестве монотерапии, так и в комбинации с AMG404, запатентованным моноклональным антителом, которое блокирует связывание белка-1 запрограммированной гибели клеток иммунной контрольной точки (PD-1)116. По состоянию на апрель 2018 г., неясно, будет ли продолжаться текущая разработка из-за приоритизации портфолио. 03795). Он состоит из клонов mAb против человека 139 (анти-EGFRvIII) и 28F11 (анти-CD3), оба из которых ранее безопасно использовались в клинических условиях. инфузия периферических Т-клеток. Как описано, опухоли на поздних стадиях часто избегают иммунного ответа из-за индукции анергии Т-клеток и апоптоза. Увеличение количества внутриопухолевых CD8 ⁺ ЦТЛ также было связано с благоприятными исходами у пациентов с глиобластомой. Таким образом, одновременное введение стимулированных ЦТЛ может синергетически повышать эффективность этого лечения. 124 Миграция Т-клеточных активаторов через ГЭБ также могут способствовать активированные Т-клетки, которые прикрепляются к эндотелию микрососудов головного мозга и впоследствии проникают через диапедез. 125 Таким образом, одновременное введение активированных Т-клеток может усиливать перенос биспецифических Т-клеточных агентов во внутричерепной компартмент, увеличивая их плотность в опухоли. сайте и, таким образом, терапевтический эффект. Однако этот подход требует тщательного мониторинга токсичности, поскольку высвобождение воспалительных цитокинов в ЦНС связано с синдромами нейротоксичности, ассоциированными с иммунными эффекторными клетками (ICANS). Это состояние проявляется в виде спектра симптомов, варьирующихся от летаргии и спутанности сознания до судорог и комы.126 ICANS наблюдался как потенциальный побочный эффект для биспецифических Т-клеточных активаторов даже без специфической для мозга мишени. Блинатумомаб (специфический для CD19) системно активирует Т-клетки, которые затем неспецифическим образом пересекают ГЭБ. Предполагается, что эти Т-клетки могут затем встречаться со спорадическими клетками-мишенями, экспрессирующими CD19, в ЦНС, а затем высвобождать воспалительные цитокины, такие как IL-6 и IL-1β, которые могут еще больше разрушать ГЭБ, обеспечивая большее проникновение провоспалительных цитокинов.125 Важно. , эта токсичность может быть устранена введением таких агентов, как натализумаб, который предотвращает миграцию Т-клеток через ГЭБ. 125,

   Двуплечие активированные Т-клетки EGFR (EGFR BAT) представляют собой отдельный биспецифический подход к CD3, находящийся в стадии изучения, нацеленный на EGFRwt. EGFR BAT представляют собой Т-клетки, которые были покрыты цетуксимабом (биспецифическим антителом, нацеленным на EGFRwt) и обработаны OKT3 для их стимуляции. Этот подход в настоящее время проходит фазу I клинических испытаний на предмет безопасности и токсичности у пациентов с недавно диагностированной глиобластомой наряду со стандартным лечением. лечение (NCT03344250). Несмотря на нацеливание на EGFRwt, который экспрессируется в нескольких участках тела, предварительные данные сообщают об отсутствии дозолимитирующей токсичности у четырех пациентов, получавших первую дозу.128 Сводка этих подходов показана в таблице 1.

   Таблица 1

   EGFR воздействует на активаторы Т-клеток при глиобластоме в клинических испытаниях

   Будущие подходы

   Учитывая множество мишеней, агентов и препятствий для биспецифических агентов, привлекающих Т-клетки при глиобластоме, понятно, что новые подходы уже находятся на стадии доклинических испытаний разработки (общий вид показан на рис. 2). Они заключаются как в расширении конструкции биспецифического привлекателя Т-клеток с включением большего количества потенциальных антигенных мишеней, так и в одновременном сочетании терапии биспецифическим привлекателем Т-клеток с ингибиторами контрольных точек. Учитывая раннюю стадию доклинической разработки многих из этих подходов, мы обсудим первоначальные результаты множественных злокачественных новообразований, которые могут дать представление о будущих направлениях лечения глиобластомы.

   Рисунок 2

   Биспецифические привлекающие Т-клетки конструкции и будущие направления. «Классическая» структура привлекателя Т-клеток, состоящая из двух антигенсвязывающих вариабельных фрагментов, лишенных Fc-домена их исходного антитела, связанных короткой гибкой линкерной областью. Он связывает эпсилон-субъединицу Т-клетки с опухолевыми клетками, экспрессирующими EGFRvIII, активируя Т-клетку, которая затем высвобождает гранзимы и перфорины, что приводит к гибели опухолевых клеток. Этот подход в настоящее время оценивается в клинических испытаниях фазы I (NCT045 и NCT03296696) (B) CiTE включают внеклеточный домен ингибитора контрольной точки (такого как PD-1), слитый с традиционным каркасом привлекателя Т-клеток. Это обеспечивает синергическую блокаду контрольных точек наряду с привязкой и активацией Т-клеток и продемонстрировало повышенную эффективность in vitro и in vivo при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ).129 (C) SMiTE сконструированы из двух отдельных классических Т-клеточных привлекающих которые нацелены на отдельные антигены. Они могут предлагать костимуляцию привязанных Т-клеток и обеспечивать блокаду региональных контрольных точек, а также предлагать традиционные литические эффекты, образованные синапсом опухоль-Т-клетки. (D) TRiTE могут привязывать Т-клетки к опухоли, а также доставлять костимулирующие сигналы (например, посредством взаимодействия с CD28). (E) Т-клетки CAR, которые могут быть сконструированы для секреции привлекающих Т-клеток, были описаны Choi 9. 0329 et al. , которые разработали бицистронную конструкцию, которая приводила к экспрессии CAR, специфичного для EGFRvIII, который также мог секретировать Т-клеточные активаторы, специфичные для EGFR дикого типа, которые могли бы действовать только в локальной среде опухоли. Они продемонстрировали многообещающую эффективность против гетерогенных моделей глиобластомы у мышей.60 (F) Белки DART представляют собой новый взгляд на биспецифическую конструкцию, в которой две цепи вариабельных фрагментов связаны дисульфидными связями и нековалентными силами, что может привести к большей стабильности и усилению цитотоксичность.142 CAR, химерный антигенный рецептор; CiTE, активатор Т-клеток, ингибирующий контрольную точку; DART, двойной ретаргетинг; EGFR, рецептор эпидермального фактора роста; SMiTE, привлекатель Т-клеток одновременного множественного взаимодействия; TCR, Т-клеточный рецептор; TRiTE, триспецифический привлекатель Т-клеток.

   Активаторы Т-клеток, ингибирующие контрольные точки (CiTE), и активаторы Т-клеток одновременного множественного взаимодействия (SMiTE) вероятность воздействия на опухоль и вне опухоли.

   129 SMiTE состоят из двух отдельных биспецифических привлекающих Т-клеток, нацеленных на отдельные антигены. Их использовали для нацеливания как на CD3, чтобы индуцировать литический синапс, как описано ранее, так и на CD28, чтобы индуцировать костимулирующий сигнал для задействованных Т-клеток. Такие конструкции были разработаны с использованием формата CD3-TAA×анти-PD-L1-CD28 для дальнейшего усиления их активации и преодоления потенциальной анергии локальным образом. Привлекатель Т-клеток, специфичный для локализации опухоли, может способствовать обеспечению специфичности и предотвращению системной токсичности.131,

   Триспецифические активаторы Т-клеток (TRiTE)

   Другие аналогичные подходы с использованием CD28 включают TRiTE, которые, как было обнаружено, подавляют рост миеломы на модели гуманизированных мышей, а также стимулируют пролиферацию Т-клеток памяти/эффекторов и снижают количество клеток T _reg числа у приматов.132 Биспецифические привлекатели Т-клеток также были сконструированы так, чтобы включать цитокины, такие как IL-12, для повышения их активности. Do et al. описали подход к сборке и скринингу на основе наночастиц перед использованием модульной платформы для включения интересующего цитокина. 12. Учитывая, что многие современные структуры предлагают соотношение связывания CD3 и ТАА 1:1, возможно, что комбинаторные структуры могут увеличить авидность связывания и усилить эффект. Большое разнообразие потенциальных мишеней, как с точки зрения ICI, так и с точки зрения выбора других TAA или включения цитокинов, также может сделать одновременное участие привлекательным предложением для решения проблемы гетерогенности глиобластомы и преодоления ускользания от иммунного ответа. Другим подходом, подобным TRiTE, является платформа триспецифической конструкции активации Т-клеток (TriTAC), которая содержит три домена, нацеленных на TAA, CD3 и HSA. Авторы продемонстрировали, что TriTAC обладают хорошей пенетрантностью к солидным опухолям из-за их небольшого размера, но имеют увеличенный период полувыведения из-за активности связывания HSA. 134,

   Новые подходы к доставке

   Как обсуждалось ранее, проникновение лечения в солидные злокачественные новообразования остается особой проблемой. Онколитические вирусы, которые доставляют терапевтические трансгены, могут индуцировать локальную экспрессию биспецифических Т-клеточных привлекателей и, следовательно, стимулировать резидентные Т-клетки опухоли.135, 136 Scott et al. разработали как биспецифические, так и триспецифические Т-клеточные привлекатели, экспрессирующие аденовирус, и продемонстрировали, что они также могут быть используется для истощения иммуносупрессивных ТАМ in vitro.137 В дальнейшем это развитие получило формат онколитического вируса, который одновременно продуцировал IL-12, антитело против PD-L1 и биспецифический привлекатель Т-клеток. В сочетании с терапией CAR Т-клетками этот формат был способен убивать несколько линий раковых клеток, экспрессирующих антиген-мишень, вызывая при этом более устойчивый ответ против ортотопически имплантированных опухолей. высвобождение неоантигена из лизированных клеток. Их последующая презентация антигенпрезентирующими клетками может действовать как вакцина in situ, еще больше усиливая специфический иммунный ответ.139

   Примеры комбинированной терапии Т-клеток CAR и биспецифических Т-клеток в настоящее время проходят доклиническую оценку при глиобластоме, экспрессирующей EGFRvIII. Choi et al. разработали конструкцию бицистронного гена, которая обеспечивает коэкспрессию EGFRvIII-направленного CAR, который также секретирует биспецифический Т-клеточный привлекатель, нацеленный на EGFR дикого типа. Эти CAR Т-клетки секретировали биспецифические Т-клеточные активаторы, которые успешно генерировали Т-клеточные ответы против EGFR дикого типа только в локальной среде опухоли в дополнение к направленному на EGFRvIII лизису опухоли с помощью CAR.49Это привело к успешному удалению гетерогенной глиобластомы in vivo, а биспецифический активатор Т-клеток, нацеленный на EGFR, экспрессировался только в локальной среде опухоли без системного обнаружения. 60

   Следует отметить, что этот эффект наблюдался только при использовании CAR-T терапия проводилась либо внутримозговым, либо внутрижелудочковым путем, но терялась при периферическом введении. Подобные внутричерепные подходы также описаны Gardell et al , которые непосредственно доставляли ретровирусно модифицированный макрофаг, который мог секретировать биспецифический Т-клеточный привлекатель, специфичный для EGFRvIII, в мышиные модели глиомы. Эти макрофаги могут сохраняться в солидной опухоли, секретируя как биспецифическую терапию, привлекающую Т-клетки, так и ИЛ-12, усиливая Т-клеточный ответ. инвазивная процедура и может быть затруднена из-за неравномерного распределения/покрытия препарата в месте опухоли.15 16

   Ориентация на другие TCR

   Другие экспериментальные подходы включают модификацию структуры биспецифических Т-клеточных агентов для нацеливания на другие рецепторы. Было показано, что активаторы γ-δ Т-клеток связываются с гомогенной популяцией эффекторных Т-клеток с низким уровнем экспрессии молекул иммунных контрольных точек. 141 Некоторые из этих конструкций, нацеленных на не-CD3 TCR, в сочетании с блокадой иммунных контрольных точек, находятся на стадии оценки. (опухолевые PD-L1 (NCT03

1), FAP (EudraCT 2017-000292-83), 4-1BB, LAG-3 (NCT04140500) и TIM-3 (NCT03752177)). Другой модифицированный подход включает использование белков с двойной аффинностью (DART). Они состоят из биспецифических диател с двумя цепочками вариабельных фрагментов, собранных посредством дисульфидной связи и нековалентных сил. В результате получается конструкция, которая может обеспечивать двойные сайты связывания антигена, но может обеспечивать большую стабильность и усиленное перенаправление уничтожения Т-клеток на опухолевые клетки. 142 Действительно, в доклинических моделях наблюдалась повышенная цитотоксичность по сравнению с традиционными биспецифическими агентами, привлекающими Т-клетки. , и DART способны перенаправлять NK-клетки и Т-клетки в доклинических моделях обоих гематологических злокачественных новообразований (анти-CD16-CD32B DART или анти-CD19-CD3 DART дувортуксизумаб (MGD011) и солидные опухоли (раковые клетки желудочно-кишечного тракта, экспрессирующие гликопротеин A33 (gpA33; MGD007)). 142–145

оценка (BCA101). Это направлено на устранение способности TGF-β индуцировать регуляторные Т-клетки в контексте злокачественных новообразований, вызванных EGFR (включая глиобластому). BCA101 в настоящее время проходит оценку в фазе I исследования при солидных опухолях поздних стадий, не поддающихся стандартному лечению, в качестве монотерапии или в комбинации с пембролизумабом, mAb, одобренным FDA, нацеленным на PD-1 (NCT04429).542).146 CDX-527 — еще одно биспецифическое антитело, которое исследуется на безопасность, переносимость и активность при множественных солидных опухолях (NCT04440943). Этот подход направлен на блокирование связывания PD-L1, а также включает агонистический домен против CD27. CD27 является членом семейства рецепторов фактора некроза опухоли, и его блокада может усиливать иммунный ответ при одновременном снижении числа T _regs в локальном TME.147, 148 Этот синергетический эффект приводит к увеличению CD8 ⁺ Т-клеточной экспансии. и эффекторная функция.149150 Эти новые подходы, которые в настоящее время проходят испытания при глиобластоме, показаны на рис. 3.

Рис. 3

Новые биспецифические подходы, которые в настоящее время проходят испытания I фазы при глиобластоме. (A) EGFRxTGF-β представляет собой бифункциональное антитело, которое связывается с опухолевыми клетками через рецептор EGFRvIII, но блокирует индукцию регуляторных Т-клеток путем связывания TGF-β, тем самым сохраняя локальную функцию эффекторных Т-клеток. Этот подход в настоящее время оценивается в испытаниях фазы I при множественных солидных опухолях в качестве монотерапии или в сочетании с агентами против PD1 (NCT04429).542). (B) PD-L1xCD-27 представляет собой биспецифическое антитело, которое блокирует PD-L1, а также включает агонистический домен против CD27. Блокада CD27 (члена семейства факторов некроза опухоли) может усиливать иммунный ответ при одновременном снижении количества регуляторных Т-клеток в локальном микроокружении опухоли. В настоящее время проводится фаза I исследования этого подхода при множественных солидных опухолях, включая глиобластому (NCT04440943). PD-L1, лиганд запрограммированной смерти-1; TGF-β, трансформирующий фактор роста бета.

Выводы

Активаторы Т-клеток представляют собой специфическое и мощное противоопухолевое средство, которое может преодолеть барьеры, с которыми сталкиваются традиционные иммунотерапевтические конструкции при доступе к иммунным привилегированным компартментам, таким как мозг. Однако остаются серьезные проблемы, такие как разрастание антиген-негативных клеток и крайне иммуносупрессивная микросреда, которая сводит на нет функцию Т-клеток. Для успеха биспецифических привлекателей Т-клеток потребуются комбинированные подходы, возможно, с ICI или цитокинами, которые могут активизировать иммунный ответ. По мере того, как разработка этих молекул продолжается, может оказаться возможным объединить эти конструкции в единый агент, хотя это также может увеличить его размер и затруднить его способность проникать через ГЭБ. Хотя короткий период полураспада биспецифических агентов Т-клеток не представляет собой непреодолимой клинической проблемы, необходимость в системе непрерывной инфузии делает эту терапию сложной в настоящее время, а более инвазивные системы введения всегда будут нести более высокий риск заболеваемости. . Другие подходы к продлению периода полужизни биспецифических Т-клеточных привлекателей, такие как добавление больших стабилизирующих белков, также могут иметь значение, но их влияние на динамику миграции ГЭБ должно быть тщательно рассмотрено. Несмотря на то, что существуют потенциальные механизмы для усиления трафика через ГЭБ, наше понимание точного механизма и степени переноса в ЦНС еще не полностью изучено. Работа по выявлению новых MHC-независимых антигенов, которые экспрессируются более универсально, или того, может ли частичное уничтожение способствовать распространению эпитопа, также может предложить способ преодоления опухолевой гетерогенности. Комбинаторные подходы, которые могут проникать в опухоли, сводить на нет истощение и стимулировать презентацию неоантигенов локальным Т-клеткам, вероятно, имеют наилучшие шансы вызвать эффективный и стойкий противоопухолевый ответ. Однако комбинированная иммунотерапия создает свои собственные проблемы при определении степени приписывания отдельных компонентов эффективности и потенциальной аддитивной или синергетической токсичности. По мере того, как большее количество Т-клеточных методов лечения в различных форматах будет проходить клинические испытания при глиобластоме, точная стратегия и полезность этих многообещающих методов лечения станут более очевидными.

Важность обзора

Мы подводим итоги разработки биспецифических T-клеток-активаторов при глиобластоме, включая доклинические и клинические разработки на сегодняшний день. Мы изучаем будущие конструкции привлекающих Т-клеток, которые могут помочь повысить их эффективность и решить уникальные аспекты привлекающих Т-клеток, такие как их короткий период полураспада. Также освещаются исследования с использованием аналогичных подходов с биспецифическими или мультиспецифическими антителами. Уникальные проблемы, возникающие при использовании иммунотерапии в головном мозге, связаны с тем, как активаторы T-клеток могут специально преодолевать препятствия, стоящие на пути разработки эффективной иммунотерапии при глиобластоме.

Ссылки

1. ↵
   1. Stupp R,
   2. Mason WP,
   3. van den Bent MJ, et al

   . Лучевая терапия плюс сопутствующая и адъювантная темозоломид при глиобластоме. N Engl J Med 2005;352:987–96.doi:10.1056/NEJMoa043330pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15758009

2. ↵ 0 AC
   9 DM,
   1. López GY, и др.

   . Лечение глиобластомы: современное состояние и направления развития. CA Cancer J Clin 2020;70:299–312.doi:10.3322/caac.21613pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32478924

3. ↵
   1. Bagley0 SJ30, pubmed/32478924
   2. Котари С.,
   3. Рахман Р. и др.

   . Клинические испытания глиобластомы: текущая ситуация и возможности для улучшения. Clin Cancer Res 2021.doi:10.1158/1078-0432.CCR-21-2750

4. ↵
   1. Gong J,
   2. Chehrazi-Raffle A,
   3. Редди С. и др.

   . Разработка ингибиторов PD-1 и PD-L1 как формы иммунотерапии рака: всесторонний обзор регистрационных испытаний и соображения на будущее. J Иммуно-Рак 2018;6:8. doi:10.1186/s40425-018-0316-zpmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29357948

5. ↵
   1. Чунтова П.,
   2. 3 П. Ф.,
   0 3

   . Уникальные проблемы иммунотерапии глиобластомы — Обсуждения нейроонкологами и не-нейроонкологами экспертами в области иммунологии рака. Neuro Oncol 2020.

6. ↵
   1. Хасрав М.,
   2. Рирдон Д.А.,
   3. Веллер М. и др.

   . Ингибиторы PD-1: есть ли у них будущее в лечении глиобластомы? Clin Cancer Res 2020;26:5287–96.doi:10.1158/1078-0432.CCR-20-1135pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32527943

7. ↵ 908
8. Labrijn AF,
9. Janmaat ML,
10. Reichert JM, et al

. Биспецифические антитела: механистический обзор разработки. Nat Rev Drug Discov 2019; 18: 585–608. Пардолл ДМ

. Блокада иммунных контрольных точек при иммунотерапии рака. Nat Rev Cancer 2012;12:252–64.doi:10.1038/nrc3239pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22437870

↵

1. Portnow J, 20120030
2. Ван Д.,
3. Бланшар М.С. и др.

. Системная иммунотерапия против PD-1 приводит к блокаде PD-1 Т-клеток в спинномозговой жидкости. JAMA Oncol 2020;6:1947–51.doi:10.1001/jamaoncol.2020.4508pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33030521

↵ 90 90 W, 90 90 W, 90 49er 900 Floeth F,

Asher A, et al

. Местная конвекционная усиленная доставка экзотоксина IL4-pseudomonas (NBI-3001) для лечения пациентов с рецидивирующей злокачественной глиомой. Acta Neurochir Suppl 2003;88:93–103.doi:10.1007/978-3-7091-6090-9_15pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14531567

2 ↵8

Кунвар С.,

Чанг С.М.,

Prados MD, и др.

. Безопасность внутрипаренхиматозной доставки цинтредекина безудотокса в исследованиях на ранней стадии. Neurosurg Focus 2006;20:E15.pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16709020

↵

1. Kunwar S,
2. Prados MD,
3. Chang SM и др.

. Прямая внутримозговая доставка цинтредекина безудотокса (IL13-PE38QQR) при рецидивирующей злокачественной глиоме: отчет внутрипаренхиматозной исследовательской группы по цинтредекину безудотоксу. J Clin Oncol 2007;25:837–44.doi:10.1200/JCO.2006.08.1117pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17327604

↵

8 Mazor

Онда М,

Пастан I

. Иммуногенность терапевтических рекомбинантных иммунотоксинов. Immunol Rev 2016;270:152–64.doi:10.1111/imr.12390pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26864110

↵8

Мазор я

. Иммуногенность иммунотоксинов, содержащих экзотоксин А Pseudomonas: причины, последствия и смягчение последствий. Фронт Иммунол 2020;11:1261. doi:10.3389/fimmu.2020.01261pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32695104

↵

1. Сэмпсон Дж. Х.,
2. Арчер Г.,
3. Педайн С. и др.

. Плохое распределение лекарств как возможное объяснение результатов точного испытания. J Neurosurg 2010;113:301–9.doi:10.3171/2009.11.JNS0

pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20020841

↵

1. Brady M,
2. Raghavan Р,
3. Сэмпсон Дж

. Детерминанты внутрипаренхиматозного распределения инфузии: моделирование и анализ исследований глиобластомы человека. Фармацевтика 2020;12doi:10.3390/фармацевтика120

pmid:32967184

↵

1. Brinkmann U,
2. Kontermann RE
30 904 904 . Получение биспецифических антител. MABS 2017; 9: 182–212 ,
3. Картер П.Дж.

. Альтернативные молекулярные форматы и терапевтические применения биспецифических антител. Mol Immunol 2015;67:95–106.doi:10.1016/j.molimm.2015.01.003pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25637431

↵

8 Treier ,

Лоренчевски Г.,

Брандл С. и др.

. Чрезвычайно мощный, быстрый и независимый от костимуляции цитотоксический Т-клеточный ответ против клеток лимфомы, катализируемый одноцепочечным биспецифическим антителом. Int J Cancer 2002;100:690–7. doi:10.1002/ijc.10557pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12209608

↵

1. Оффнер С.,
2. Хофмайстер Р.,
3. Романюк А. и др.

. Индукция регулярных цитолитических синапсов Т-клеток биспецифическими одноцепочечными конструкциями антител на MHC класса I-негативных опухолевых клетках. Мол Иммунол 2006;43:763–71.doi:10.1016/j.molimm.2005.03.007pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16360021

↵

Yeung ,

Гамильтон Р.Л.,

Охниси К. и др.

. LOH в области HLA класса I в 6p21 связан с более короткой выживаемостью при недавно диагностированной взрослой глиобластоме. Clin Cancer Res 2013;19:1816–26.doi:10.1158/1078-0432.CCR-12-2861pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23401227

↵ 908

Johanns TM,

Bowman-Kirigin JA,

Liu C, et al

. Ориентация на неоантигены при глиобластоме: обзор иммуногеномики рака и трансляционных последствий. Neurosurgery 2017;64:165–76.doi:10.1093/neuros/nyx321pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28899059

↵

1. Learn CA, 90cPE ,
2. Schmittling RJ, и др.

. Профилирование CD4+, CD8+ и CD4+CD25+CD45RO+FoxP3+ Т-клеток у пациентов со злокачественной глиомой выявило дифференциальную экспрессию иммунологического транскриптома по сравнению с Т-клетками здоровых добровольцев. Clin Cancer Res 2006;12:7306–15.doi:10.1158/1078-0432.CCR-06-1727pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17189402

↵

1. О’Рурк Д.М.,
2. Насралла М.П., ​​
3. Десаи А. и др.

. Однократная доза периферически инфузированных EGFRvIII-направленных Т-клеток CAR опосредует потерю антигена и индуцирует адаптивную резистентность у пациентов с рецидивирующей глиобластомой. Sci Transl Med 2017;9doi:10.1126/scitranslmed.aaa0984pmid:28724573

↵

1. Sampson JH,
2. Archer 9GE004AB, 9004

. Иммунологический уход после продолжительной выживаемости без прогрессирования с вакцинацией пептидом варианта III рецептора эпидермального фактора роста у пациентов с недавно диагностированной глиобластомой. J Clin Oncol 2010;28:4722–9.doi:10.1200/JCO.2010.28.6963pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20

9

↵

90, CE
1. Ализаде Д.,
2. Старр Р. и др.

. Регрессия глиобластомы после Т-клеточной терапии химерными антигенными рецепторами. N Engl J Med 2016;375:2561–9.doi:10.1056/NEJMoa1610497pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28029927

↵

FDAbnatum гранты регулярного одобрения и расширяет показания, чтобы включить В-клетки с положительной филадельфийской хромосомой | Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов. Доступно: https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-regular-approval-blinatumomab-and-expands-indication-include-philadelphia-chromosome

↵

1. Эйнселе Х,
2. Rasche L,
3. Topp MS и др.

. Использование биспецифических антител для оптимизации результатов лечения пациентов с острым лейкозом, лимфомой и множественной миеломой после ТСК. Пересадка костного мозга 2019;54:721–6.doi:10.1038/s41409-019-0596-zpmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31431702

↵

8 Wang Q,

Chen Y,

Park J, и др.

. Дизайн и производство биспецифических антител. Антитела 2019;8:43. doi:10.3390/antib8030043

↵

1. Нагорсен Д.,
2. Куфер П.,
3. Бауэрле П.А., и др.

. Блинатумомаб: историческая перспектива. Pharmacol Ther 2012;136:334–42.doi:10.1016/j.pharmthera.2012.07.013pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22940266

Альдос Идос8 ,

Bargou RC,

Nagorsen D, et al

. Перенаправление Т-клеток на эрадикацию В-клеточного острого лимфобластного лейкоза: биспецифические привлекатели Т-клеток и химерные антигенные рецепторы. Лейкемия 2017;31:777–87.doi:10.1038/leu.2016.391pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28028314

↵

Topp3 MS,
1. Topp3 P,
2. Gökbuget N, et al

. Таргетная терапия антителом, связывающим Т-клетки, блинатумомабом, при резистентной к химиотерапии минимальной остаточной болезни у пациентов с острым лимфобластным лейкозом В-линии приводит к высокой частоте ответа и увеличению выживаемости без лейкемии. J Clin Oncol 2011;29:2493–8.doi:10. 1200/JCO.2010.32.7270pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21576633

↵

8 900

Gedeon PC,

Herndon JE и др.

. Регуляторные Т-клетки человека убивают опухолевые клетки за счет гранзим-зависимой цитотоксичности при перенацеливании биспецифическим антителом. Cancer Immunol Res 2013;1:163–7.doi:10.1158/2326-6066.CIR-13-0049pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24570975

↵

1. Choi BD,
2. Gedeon PC,
3. Sanchez-Perez L, et al

. Регуляторные Т-клетки перенаправляются на уничтожение глиобластомы с помощью биспецифического антитела, нацеленного на EGFRvIII. Онкоиммунология 2013;2:e26757. doi: 10.4161/onci.26757pmid: http: //www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24475376

↵

1. Hoffmann P,
2. HOFMEIST . Серийное уничтожение опухолевых клеток цитотоксическими Т-клетками, перенаправленными конструкцией CD19-/CD3-биспецифического одноцепочечного антитела. Int J Cancer 2005;115:98–104.doi:10.1002/ijc.20908pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15688411

3. ↵
   1. Шах 0 40, 49 Фрай Т.Дж.

   . Механизмы резистентности к терапии CAR Т-клетками. Nat Rev Clin Oncol 2019;16:372–85.doi:10.1038/s41571-019-0184-6pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30837712

4. ↵
   1. Мак М,
   2. Ритмюллер Г,
   3. Куфер П

   . Небольшая конструкция биспецифического антитела, экспрессируемая в виде функциональной одноцепочечной молекулы с высокой цитотоксичностью для опухолевых клеток. Proc Natl Acad Sci U S A 1995;92:7021–5.doi:10.1073/pnas.92.15.7021pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7624362

5. ↵ 9045 Löler A,
6. Kufer P,
7. Lutterbüse R, и др.

. Рекомбинантное биспецифическое одноцепочечное антитело, CD19 × CD3, вызывает быструю и высокую цитотоксичность, направленную на лимфому, нестимулированными Т-лимфоцитами. Blood 2000; 95: 2098–103.doi: 10.1182/blood.v95.6.2098

↵

1. Dreier T,
2. Baeuerle PA,
3. Fichtner I, et al al.

4444444444444444444444444444444444444444444444. Т-клеточное костимул-независимое и очень эффективное ингибирование роста опухоли у мышей, несущих подкожные или лейкемические ксенотрансплантаты В-клеточной лимфомы человека с помощью CD19-/CD3- биспецифическая конструкция одноцепочечного антитела. j Immunol 2003; 170: 4397–402.doi: 10.4049/jimmunol.170.8.4397

4. ↵
   1. Löffler A,
   2. Gruen M,
   3. Wuchter A,
   4. GRUEN M,
   5. Wuchter A,
   6. GRUEN M,
   7. Wuchter A,
   8. Gruen M,
   9. . Эффективная элиминация В-клеток хронического лимфоцитарного лейкоза аутологичными Т-клетками с конструкцией биспецифического анти-CD19/анти-CD3 одноцепочечного антитела. Leukemia 2003;17:900–9.doi:10.1038/sj.leu.2402890pmid:http://www. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12750704

   10. ↵
       1. Леффлер А.,
       2. Куфер П.,
       3. Люттербюзе Р. и др.

       . Рекомбинантное биспецифическое одноцепочечное антитело, CD19 X CD3, вызывает быструю и высокую цитотоксичность, направленную на лимфому, нестимулированными Т-лимфоцитами. Blood 2000;95:2098–103.doi:10.1182/blood.V95.6.2098pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10706880

   11. ↵8
   12. Gabrielsson
   13. Пелетье, Лос-Анджелес,
   14. Хьорт С

   . Новый взгляд на потенцию in vivo. Держите цель в поле зрения. Pharmacol Ther 2018;184:177–88.doi:10.1016/j.pharmthera.2017.10.011pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2

   41

5. ↵8 Jansson-8 Löfmark R,
6. Hjorth S,
7. Gabrielsson J

. Предсказывает ли потенция in vitro клинически эффективные концентрации? Clin Pharmacol Ther 2020;108:298–305. doi:10.1002/cpt.1846pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32275768

↵

1. Платтен М.,
2. Бунс Л.,
3. Вик А. и др.

. Вакцина, нацеленная на мутантный IDh2 при недавно диагностированной глиоме. Природа 2021;592:463–8.doi:10.1038/s41586-021-03363-zpmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33762734

↵

Sigism0 90und

Аванзато Д,

Ланцетти Л

. Новые функции EGFR при раке. Мол Онкол 2018;12:3–20.doi:10.1002/1878-0261.12155pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/275

↵

1. Gan HK,
2. 0,
3. 0, AH Kaye
4. Лувор РБ

. Вариант EGFRvIII при мультиформной глиобластоме. J Clin Neurosci 2009;16:748–54.doi:10.1016/j.jocn.2008.12.005pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1

52

↵9 Скотт AM,

Lee F-T,

Tebbutt N, и др.

. Клинические испытания фазы I с моноклональным антителом ch806, нацеленным на переходное состояние и мутантные рецепторы эпидермального фактора роста. Proc Natl Acad Sci U S A 2007;104:4071–6.doi:10.1073/pnas.06116

pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17360479

↵

↵

,

↵ 902, Sarkaria 902,

Hu LS,

Parney IF и др.

. Действительно ли гематоэнцефалический барьер нарушен при всех глиобластомах? Критическая оценка существующих клинических данных. Neuro Oncol 2018;20:184–91.doi:10.1093/neuonc/nox175pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2

00

↵

1. O, BD 30, ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2
   00 ‘Рурк Д.М.,
2. Маус М.В.

. Разработка Т-клеток с химерным антигенным рецептором для лечения глиобластомы. J Target Ther Cancer 2017;6:22–5. pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2

20
1. ↵
   1. Brown CE,
   2. Badie B,
   3. 0 Бариш М.Е. и др.

   . Биоактивность и безопасность IL13Rα2-перенаправленных химерных антигенных рецепторов CD8+ Т-клеток у пациентов с рецидивирующей глиобластомой. Clin Cancer Res 2015;21:4062–72.doi:10.1158/1078-0432.CCR-15-0428pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26059190

2. ↵ 908
3. Брейг Ф.,
4. Брандт А.,
5. Гебелер М. и др.

. Резистентность к анти-CD19/CD3 BiTE при остром лимфобластном лейкозе может быть опосредована разрушенным CD19мембранный трафик. Кровь 2017;129:100–4.doi:10.1182/blood-2016-05-718395pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27784674

↵

Brudno JN

9004

Кохендерфер ЙН

. Последние достижения в области токсичности CAR Т-клеток: механизмы, проявления и лечение. Blood Rev 2019;34:45–55.doi:10.1016/j.blre.2018.11.002pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30528964

↵

9004 Jabour E ,
1. Дюлль Дж.,
2. Йилмаз М. и др.

. Исход у пациентов с рецидивирующим/рефрактерным острым лимфобластным лейкозом после неэффективности блинатумомаба: уровень экспрессии CD19 не изменился. Am J Hematol 2018;93:371–4.doi:10.1002/ajh.24987pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2

61

↵

1. Hegde M304, 9049 Мукерджи М.,
2. Града З. и др.

. Тандемные Т-клетки CAR, нацеленные на HER2 и IL13Rα2, уменьшают утечку опухолевого антигена. J Clin Invest 2016;126:3036–52.doi:10.1172/JCI83416pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27427982

↵

. Ускользание опухолевого антигена от терапии CAR Т-клетками. Рак Discov 2018;8:1219–26.doi:10.1158/2159-8290.CD-18-0442pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30135176

↵

Guedan S,
1. Ruella M,
2. Июнь CH

. Новые клеточные методы лечения рака. Annu Rev Immunol 2019;37:145–71.doi:10.1146/annurev-immunol-042718-041407pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30526160

28s 90 90 ↵ 90 SL,

Sherman M,

McElroy PL, и др.

. Конструкции биспецифических антител, привлекающих Т-клетки (BiTE®), могут опосредовать уничтожение опухолевых клеток. PLoS One 2017;12:e0183390. doi:10.1371/journal.pone.0183390pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28837681

↵

1. Lanitis E,
2. Poussin M,
3. Hagemann IS, et al

4

Перенаправленная противоопухолевая активность первичных лимфоцитов человека, трансдуцированных полностью человеческим антимезотелиновым химерным рецептором. Мол Тер 2012; 20:633–43. Принцинг БЛ,

Yi Z и др.

. Трансгенная экспрессия IL15 улучшает антиглиомную активность Т-клеток IL13Rα2-CAR, но приводит к вариантам с потерей антигена. Cancer Immunol Res 2017;5:571–81.doi:10.1158/2326-6066.CIR-16-0376pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28550091

↵ 9022

Choi BD,

Yu X,

Castano AP, и др.

. CAR-T-клетки, секретирующие BiTE, обходят утечку антигена без обнаруживаемой токсичности. Nat Biotechnol 2019;37:1049–58.doi:10.1038/s41587-019-0192-1pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31332324

↵9 Вентилятор ,

Ли В,

Ян Ю и др.

. Перенаправление CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов с помощью биспецифического антитела анти-CD3 × анти-CD19 в сочетании с цитозинарабинозидом и эффективным лизисом клеток B-ALL, полученных от пациентов. J Hematol Oncol 2015;8:1–12.doi:10.1186/s13045-015-0205-6

↵

1. Li J,
2. Stagg NJ,
3. Johnston J и др.

. Проксимальный к мембране эпитоп способствует эффективному образованию синапсов Т-клеток с помощью анти-FcRH5/CD3 и является необходимым условием для уничтожения клеток миеломы. Раковая клетка 2017;31:383–95.doi:10.1016/j.ccell.2017.02.001pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28262555

↵

Schaller 9004 ,

Фостер М.В.,

Томпсон Дж.В. и др.

. Фармакокинетический анализ нового человеческого биспецифического антитела EGFRvIII:CD3 в плазме и цельной крови с использованием подхода направленной масс-спектрометрии высокого разрешения. J Proteome Res 2019;18:3032–41.doi:10.1021/acs.jproteome.9b00145pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31267741

↵ MS

Gökbuget N,

Zugmaier G, и др.

. Испытание фазы II анти-CD19 биспецифического агента Т-клеток блинатумомаба показывает гематологические и молекулярные ремиссии у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым лимфобластным лейкозом из В-предшественников. J Clin Oncol 2014;32:4134–40.doi:10.1200/JCO.2014.56.3247pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25385737

↵

8 Bates A

Power CA

. Давид против Голиафа: структура, функция и клинические перспективы фрагментов антител. Антитела 2019;8:1:28. doi:10.3390/antib8020028pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31544834

↵

1. Kontermann RE

. Биотерапевтические препараты с увеличенным периодом полураспада. Expert Opin Biol Ther 2016;16:903–15.doi:10.1517/14712598.2016.1165661pmid:http://www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/26967759

9003 MS 90 90 90 4, 890 2 ⵆ8

Lee S-H,

Kim YK

. Abstract 1860: биспецифические антитела клаудин-6 X CD3 в формате 2 + 1 демонстрируют селективность и активность в отношении клеток рака яичников человека. Рак Res 2021;81:1860.

↵

1. Нистал А.,
2. Ли Ш.-Х.,
3. Ким Ю.К.

. Реферат 2286: XmAb30819, биспецифическое антитело XmAb2+1 ENPP3 x CD3 для ПКР, продемонстрировало безопасность и эффективность в доклинических исследованиях in vivo. Рак Res 2020;80:2286.

↵

1. Нистал А.,
2. Драгович М.,
3. Понг Е.В.

. Реферат 5663: Биспецифические антитела XmAb2+1 PSMA x CD3 с настроенной аффинностью демонстрируют селективную активность в моделях рака предстательной железы. Рак Res 2020;80:5663.

↵

1. Диген П.,
2. Томас О,
3. Нолан-Стево О, и др.

. Терапия BiTE AMG 160 с увеличенным периодом полураспада, нацеленная на PSMA, обладает мощной противоопухолевой активностью в доклинических моделях метастатического резистентного к кастрации рака предстательной железы. Clin Cancer Res 2021;27:2928–37.doi:10.1158/1078-0432.CCR-20-3725pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33504551

↵

1. Попплуэлл Л.,
2. Верхуф Г.,
3. Курувилла Дж. и др.

. Первое исследование на людях укуса CD19-TARGETING с увеличенным периодом полураспада при рецидивирующей/рефрактерной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфоме, лимфоме из мантийных клеток или фолликулярной лимфоме. HEMATOL ONCOL 2019; 37: 566–7.DOI: 10.1002/HON.14_2632

↵

1. DAVE E,
2. ADAMS R,
3. Zaccheo O, и др.
49944444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444443. Fab-dsFv: формат биспецифического антитела с увеличенным периодом полужизни в сыворотке за счет связывания с альбумином. MABS 2016; 8: 1319–35.doi: 10.1080/19420862.2016.1210747PMID: http: //www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27532598
4. ° С.27532598. ,
5. Доэрти Р. и др.

. Системная доставка синтетических белковых наночастиц в опухоль головного мозга для терапии глиобластомы. Нац Коммуна 2020;11:5687. doi:10.1038/s41467-020-19225-7pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33173024

↵

1. Томашевски В.,
2. Санчес-Перес Л.,
3. Гаевски Т.Ф.

. Микроокружение опухоли головного мозга и состояние хозяина: последствия для иммунотерапии, 2019.

↵

1. Wiendl H,
2. Mitsdoerffer M,
3. Hofmeister V, et al

34

34. Функциональная роль экспрессии HLA-G в глиомах человека: альтернативная стратегия ускользания от иммунного ответа. J Immunol 2002;168:4772–80.doi:10.4049/jimmunol.168.9.4772pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11971028

↵

1. Zhang X,
2. Rao A,
3. Sette P, et al

4

Мутантные глиомы IDH избегают иммунного надзора естественными клетками-киллерами за счет подавления экспрессии лиганда NKG2D. Neuro Oncol 2016;18:1402–12.doi:10.1093/neuonc/now061pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27116977

↵

4

0 Law TM 0, Mot 990 Law TM РЖ,

Мазумдар М. и др.

. Рандомизированное исследование фазы III интерлейкина-2 с активированными лимфокинами клетками-киллерами или без них при лечении пациентов с распространенным почечно-клеточным раком. Рак 1995;76:824–32.doi:10.1002/1097-0142(19950901)76:5<824::AID-CNCR2820760517>3.0.CO;2-Npmid:http://www.ncbi.nlm. nih.gov/pubmed/8625186

↵

1. Castriconi R,
2. Daga A,
3. Dondero A, et al

. NK-клетки распознают и убивают клетки глиобластомы человека со свойствами, подобными стволовым клеткам. J Immunol 2009;182:3530–9.doi:10.4049/jimmunol.0802845pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/131

↵8

, KPolimik A,

Brons NHC и др.

. Повышенный уровень CD3+ и CD8+ инфильтрирующих опухоль иммунных клеток коррелирует с продолжительной выживаемостью пациентов с глиобластомой, несмотря на интегрированные иммуносупрессивные механизмы в микроокружении опухоли и на системном уровне. J Neuroimmunol 2013;264:71–83.doi:10.1016/j.jneuroim.2013.08.013pmid:http://www. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24045166

↵

El Andalous А,
1. Лесняк М.С.

. Увеличение CD4+CD25+FOXP3+ регуляторных Т-клеток в инфильтрирующих опухоль лимфоцитах мультиформной глиобластомы человека. Neuro Oncol 2006; 8:234–43.↵

1. Рирдон Д.А.,
2. Брандес А.А.,
3. Омуро А. и др.

. Эффект ниволумаба по сравнению с бевацизумабом у пациентов с рецидивирующей глиобластомой: рандомизированное клиническое исследование фазы 3 CheckMate 143. JAMA Oncol 2020;6:1003–10.doi:10.1001/jamaoncol.2020.1024pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32437507

↵

8 Thorn Шевач Э.М.

. CD4+CD25+ иммунорегуляторные Т-клетки подавляют активацию поликлональных Т-клеток in vitro путем ингибирования продукции интерлейкина-2. J Exp Med , 1998;

Пилот Л. ,

Теат И. и др.

. Доказательства механизма опухолевой иммунной резистентности, основанного на деградации триптофана индоламин-2,3-диоксигеназой. Nat Med 2003;9:1269–74.doi:10.1038/nm934pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14502282

↵

1. Лонг Г.В.,
2. Даммер Р.,
3. Хамид О. и др.

. Эпакадостат плюс пембролизумаб по сравнению с плацебо плюс пембролизумаб у пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой (ECHO-301/KEYNOTE-252): рандомизированное двойное слепое исследование 3 фазы. Lancet Oncol 2019;20:1083–97.doi:10.1016/S1470-2045(19)30274-8pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31221619

28 90 ↵ 90 Opitz CA,

Litzenburger UM,

Сам Ф. и др.

. Эндогенный лиганд человеческого арилуглеводородного рецептора, способствующий развитию опухоли. Nature 2011;478:197–203.doi:10.1038/nature10491pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21976023

↵

1. Pladik A,
3. Озтюрк С. и др.

. IL4I1 представляет собой метаболическую иммунную контрольную точку, которая активирует AhR и способствует прогрессированию опухоли. Ячейка , 2020; Маэда С.,

Штернберг Э.

. Противовоспалительные цитокины: экспрессия и действие в головном мозге. Нейроиммуномодуляция 2001; 9: 295–312

Йи С-джу и др.

. Передача сигналов TGFβ играет критическую роль в стимулировании альтернативной активации макрофагов. BMC Immunol 2012;13:31. doi:10.1186/1471-2172-13-31pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22703233

↵

1. Haas R,
2. Smith J,
Rocher-Rocher-Ros 9004 и др.

. Лактат регулирует метаболические и провоспалительные цепи, контролируя миграцию Т-клеток и эффекторные функции. PLoS Biol 2015;13:e1002202. doi: 10.1371/journal.pbio.1002202pmid: http: //www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26181372

↵

1. LIM AR,
2. Rathmel . Микроокружение опухоли как метаболический барьер для эффекторных Т-клеток и иммунотерапия. eLife 2020;9.doi:10.7554/eLife.55185

3. ↵
   1. Palazon A,
   2. Tyrakis PA,
   3. Macias D, et al

   . Ось HIF-1альфа/VEGF-A в цитотоксических Т-клетках регулирует прогрессирование опухоли. Раковая клетка 2017; 32:e665:669–83. doi:10.1016/j.ccell.2017.10.003pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2

4. 09

5. ↵
   1. Palazon A,
   2. Tyrakis D Macis PA,
   3. 0 ал

   . Ось HIF-1α/VEGF-A в цитотоксических Т-клетках регулирует прогрессирование опухоли. Раковая клетка 2017; 32:669–83.doi:10.1016/j.ccell.2017.10.003pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2

6. 09

7. ↵
   1. Lanitis E,
   2. Dangaj D,
   3. Irving M, et al

   . Механизмы регуляции инфильтрации и активности Т-клеток в солидных опухолях. Энн Онкол 2017;28:xii18–32.doi:10.1093/annonc/mdx238pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2

8. 11

9. ↵8
10. Соломон 0000 BJ,
11. Дарси П.К. и др.

. Сверхзарядная адоптивная Т-клеточная терапия для преодоления иммуносупрессии, вызванной солидными опухолями. Sci Transl Med 2019;11doi:10.1126/scitranslmed.aaw2293pmid:31167925

↵

1. Liu X,
2. Ranganathan R,
3. Jiang S, et al

. Химерный переключающий рецептор, нацеленный на PD1, увеличивает эффективность CAR-T-клеток второго поколения при прогрессирующих солидных опухолях. Cancer Res 2016;76:1578–90.doi:10.1158/0008-5472.CAN-15-2524pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26979791

↵

0049 Slaney CY,
1. Wang P,
2. Darcy PK и др.

. CAR против BiTE: сравнение стратегий перенаправления Т-клеток для лечения рака. Рак Discov 2018;8:924–34.doi:10.1158/2159-8290.CD-18-0297pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30012854

↵8 Hurton LV,

Singh H,

Najjar AM, и др.

. Связанный IL-15 усиливает противоопухолевую активность и способствует субпопуляции памяти стволовых клеток в опухолеспецифических Т-клетках. Proc Natl Acad Sci U S A 2016;113:E7788–97.doi:10.1073/pnas.1610544113pmid:http://www. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27849617

↵ 9 zi MP 280 9 zi

Йеку О,

Ли Х и др.

. Сконструированные Т-клетки, нацеленные на опухоль, обеспечивают повышенную противоопухолевую эффективность как непосредственно, так и посредством активации эндогенной иммунной системы. Cell Rep 2018;23:2130–41.doi:10.1016/j.celrep.2018.04.051pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29768210

↵

1. Frewert S,
2. Stockhammer F,
3. Warschewske G, и др.

Внутриопухолевое введение интерлейкина-1бета и интерферона-гамма индуцирует инвазию опухоли макрофагами и лимфоцитами в модели глиомы крысы. Neurosci Lett 2004;364:145–8.doi:10.1016/j.neulet.2004.04.037pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15196664

↵ Car

,

Савольдо Б,

Хойос В. и др.

. Гепараназа способствует инфильтрации опухоли и противоопухолевой активности CAR-перенаправленных Т-лимфоцитов. Nat Med 2015;21:524–9.doi:10.1038/nm.3833pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25849134

↵

1. 90 L-CS,
2. Lo A,
3. Scholler J и др.

. Нацеливание на белок активации фибробластов в строме опухоли с помощью Т-клеток химерного антигенного рецептора может ингибировать рост опухоли и повышать иммунитет хозяина без серьезной токсичности. Cancer Immunol Res 2014;2:154–66.doi:10.1158/2326-6066.CIR-13-0027pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24778279

↵

1. Choi BD,
2. Kuan C-T,
3. Cai M и др.

. Системное введение биспецифического антитела, нацеленного на EGFRvIII, успешно лечит внутримозговую глиому. Proc Natl Acad Sci USA 2013;110:270–5.doi:10.1073/pnas. 1219817110pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23248284

↵

1. Weigelin B,
2. den Boer AT,
3. Wagena E и др.

. Цитотоксические Т-клетки способны эффективно уничтожать раковые клетки за счет аддитивной цитотоксичности. Нац Коммуна 2021;12:5217. doi:10.1038/s41467-021-25282-3pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34471116

↵

1. Томас Д.А.,
2. Du C,
3. 0 u 9 ал

. DFF45/ICAD может непосредственно обрабатываться гранзимом B во время индукции апоптоза. Immunity 2000;12:621–32.doi:10.1016/S1074-7613(00)80213-7pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10894162

↵8 Gedeon PC,

Schaller TH,

Chitneni SK, и др.

. Рационально сконструированное биспецифическое антитело, полностью нацеленное на человеческий EGFRvIII:CD3, перенаправляет Т-клетки человека на лечение внутримозговой злокачественной глиомы, полученной от пациента. Clin Cancer Res 2018;24:3611–31.doi:10.1158/1078-0432.CCR-17-0126pmid:29703821

↵

1. Gaston RS,
2. Deierhoi MH,
3. Patterson T, et al

. Реакция на первую дозу ОКТ3: ассоциация с субпопуляциями Т-клеток и высвобождением цитокинов. Kidney Int 1991;39:141–8.doi:10.1038/ki.1991.18pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1

2

↵

1. , Reynolds JC Del Vecchio S,
2. Sakahara H, и др.

. Ответ антимышиных антител на мышиные моноклональные антитела: клинические данные и последствия. Int J Rad Appl Instrum B 1989;16:121–5.

↵

1. Куус-Райхель К.,
2. Грауэр Л.С.,
3. Караводин Л.М. и др.

. Будет ли иммуногенность ограничивать использование, эффективность и дальнейшее развитие терапевтических моноклональных антител? Clin Diagn Lab Immunol 1994;1:365–72. 0446

↵

1. Mascelli MA,
2. Zhou H,
3. Sweet R и др.

. Молекулярные, биологические и фармакокинетические свойства моноклональных антител: влияние этих параметров на раннее клиническое развитие. J Clin Pharmacol 2007;47:553–65.doi:10.1177/00

006298360pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17379759

↵

1. Schaller TH,
2. Snyder DJ ,
3. Спасоевич И. и др.

. Впервые в расчете дозы для человека одноцепочечного биспецифического антитела, нацеленного на глиому, с использованием подхода MABEL. J Иммунный рак 2020;8:e000213. doi:10.1136/jitc-2019-000213pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32273346

↵

1. Amann M,
2. , Loczewski S,
3. 9 ал

. Противоопухолевая активность EpCAM/CD3-биспецифического антитела BiTE при длительном лечении мышей в отсутствие анергии Т-клеток и длительного высвобождения цитокинов. J Immunother 2009;32:452–64.doi:10.1097/CJI.0b013e3181a1c097pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19609237

↵

1. Dreier T,
2. Baeuerle PA,
3. Fichtner I, et al

. Т-клеточное костимул-независимое и очень эффективное ингибирование роста опухоли у мышей, несущих ксенотрансплантаты подкожной или лейкемической В-клеточной лимфомы человека, с помощью конструкции CD19-/CD3-биспецифического одноцепочечного антитела. Дж Иммунол 2003;170:4397–402.doi:10.4049/jimmunol.170.8.4397pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12682277

↵

1. Аманн М.,
2. Фридрих М., 90bu и др.

. Терапевтическое окно EpCAM/CD3-специфического BiTE-антитела у мышей определяется субпопуляцией EpCAM-экспрессирующих лимфоцитов, которая отсутствует у людей. Cancer Immunol Immunother 2009;58:95–109.doi:10.1007/s00262-008-0529-ypmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18594818

↵

1. Gedeon PC,
2. Streicker MA,
3. Schaller TH и др.

. Токсикологическое исследование GLP полностью человеческих Т-клеток, перенаправляющих CD3:EGFRvIII, связывающих иммунотерапевтические биспецифические антитела. PLoS One 2020;15:e0236374. doi:10.1371/journal.pone.0236374pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32735564

↵

1. Rosenthal M,
2. Balana C, Lindetal 900ME

. Новая конструкция антитела против EGFRvIII, привлекающего Т-клетки (BiTE), при глиобластоме (GBM): в настоящее время проводится испытание AMG 596 у пациентов с рецидивирующим или впервые диагностированным заболеванием. Журнал клинической онкологии 2019; 37:TPS2071. doi:10. 1200/JCO.2019.37.15_suppl.TPS2071

↵

1. Syn NL,
2. Teng MWL,
3. Mok TSK, et al 904
4. 90.04
6. De novo и приобретенная устойчивость к нацеливанию на иммунные контрольные точки. Lancet Oncol 2017;18:e731–41.doi:10.1016/S1470-2045(17)30607-1pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2
39
7. ↵ 9040 Amgen сообщает финансовые результаты за четвертый квартал и весь 2020 год. Доступно: https://www.prnewswire.com/news-releases/amgen-reports-fourth-quarter-and-full-year-2020-financial-results-301220622.html

8. ↵
   1. van der Woude CJ ,
   2. Stokkers P,
   3. van Bodegraven AA и др.

   . Фаза I, двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование с повышением дозы NI-0401 (полностью человеческое моноклональное антитело против CD3) у пациентов с активной болезнью Крона от умеренной до тяжелой степени. Inflamm Bowel Dis 2010;16:1708–16. doi:10.1002/ibd.21252pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20848453

9. ↵
   1. 0 Дин Депи Ф.,
   2. Коско-Вильбуа М.

   . Комбинированная терапия в контексте антител к CD3 для лечения аутоиммунных заболеваний. Swiss Med Wkly 2012;142:w13711. doi:10.4414/smw.2012.13711pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23254986

10. ↵
    1. Weber R,
    2. Feng X,
    3. Foord O

    . Антитела, направленные на делеционные мутанты рецептора эпидермального фактора роста, и их применение. Google Patents, 2009.

11. ↵
    1. Габрилович Д,
    2. Писарев В

    . Ускользание опухоли от иммунного ответа: механизмы и мишени действия. Curr Drug Targets 2003;4:525–36.doi:10.2174/13894500334

12. pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14535653

13. ↵ 90 90 Yang 30, 90 90 Iang 30, 90 90 ,
14. Хан С. Дж. и др.

. Инфильтрат CD8+ T-клеток при недавно диагностированной глиобластоме связан с долгосрочной выживаемостью. J Clin Neurosci 2010;17:1381–5.doi:10.1016/j.jocn.2010.03.031pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20727764

↵

1. Lohr J,
2. Ratliff T,
3. Huppertz A и др.

. Инфильтрация эффекторных Т-клеток положительно влияет на выживаемость пациентов с глиобластомой и нарушается опухолевым TGF-β. Clin Cancer Res 2011;17:4296–308.doi:10.1158/1078-0432.CCR-10-2557pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21478334

258

Дадли М.Е.,

Розенберг С.А.

. Адоптивная клеточно-трансферная терапия для лечения больных раком. Nat Rev Cancer 2003;3:666–75.doi:10.1038/nrc1167pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12951585

↵

1. ZZG00, 900ugma Glinger49 ,
2. Нэгеле В. и др.

. Адгезия Т-клеток к эндотелиальным клеткам способствует развитию неврологических побочных эффектов, связанных с применением Блинатумомаба. Cancer Res 2020;80:91–101.doi:10.1158/0008-5472.CAN-19-1131pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31662326

↵

1. Густ Дж.,
2. Хей К.А.,
3. Ханафи Л.А. и др.

. Эндотелиальная активация и нарушение гематоэнцефалического барьера при нейротоксичности после адоптивной иммунотерапии CD19 CAR-T-клетками. Cancer Discov 2017;7:1404–19.doi:10.1158/2159-8290.CD-17-0698pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/271

↵

Лум Л.Г.,

Тхакур А.,

Чой М. и др.

. Клинические и иммунные ответы на анти-CD3 X анти-EGFR биспецифические антитела, вооруженные активированными Т-клетками (летучие мыши EGFR) у пациентов с раком поджелудочной железы. Онкоиммунология 2020;9:1773201. doi:10.1080/2162402X.2020.1773201pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32939319

↵

BAT фазы I EGFR при недавно диагностированной глиобластоме. Доступно: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03344250

↵

1. Herrmann M,
2. Krupka C,
3. Deiser K, et al

. Бифункциональный слитый белок PD-1 × αCD3 × αCD33 обращает адаптивное иммунное ускользание при остром миелоидном лейкозе. Blood 2018;132:2484–94.doi:10.1182/blood-2018-05-849802pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30275109

4. ↵
   8 900 CE
5. Laszlo GS,
6. de van der Schueren WJ и др.

. Биспецифические антитела с одновременным множественным взаимодействием, привлекающие Т-клетки (SMITE), преодолевают устойчивость к биспецифическим активаторам Т-клеток (BiTE) за счет костимуляции CD28. Лейкемия 2018;32:1239–43. doi:10.1038/s41375-018-0014-3pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29588544

↵

1. Esensten JH,
2. Helou YA,
3. Chopra G, и др.

Костимуляция Bluestone: от механизма к терапии. Immunity 2016;44:973–88.doi:10.1016/j.immuni.2016.04.020pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/271

↵

L 900,

Сын Э.,

Сюй Л. и др.

. Триспецифические антитела усиливают терапевтическую эффективность Т-клеток, воздействующих на опухоль, за счет костимуляции Т-клеточного рецептора. NAT Cancer 2020; 1: 86–98.DOI: 10.1038/S43018-019-0004-Z

↵

1. DO P,
2. LA,
3. CHYONG A
9003

444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444449.

4. . Повышение противоопухолевого иммунитета с помощью биспецифической Т-клеточной цитокиновой (битеокиновой) терапии. Дж Иммунол 2020;204:169.122.

5. ↵
   1. Остин Р.Дж.,
   2. Лемон Б.Д.,
   3. Аарон В.Х. и др.

   . TriTACs, новый класс белковых конструкций, взаимодействующих с Т-клетками, предназначенных для лечения солидных опухолей. Mol Cancer Ther 2021;20:109–20.doi:10.1158/1535-7163.MCT-20-0061pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33203731

6. ↵
   1. Скотт Э.М.,
   2. Даффи М.Р.,
   3. Фридман Д.Д.

   . Иммунотерапия солидных опухолей Т-клеточными онколитическими вирусами Engager-Armed. Macromol Biosci 2018;18doi:10.1002/mabi.201700187pmid:28

   3
   • ↵
     1. Fajardo CA,
     2. LA 9 9004 Guedan S,

        030

     . Онколитическая аденовирусная доставка EGFR-нацеленного T-cell Engager повышает противоопухолевую эффективность. Cancer Res 2017;77:2052–63.doi:10.1158/0008-5472.CAN-16-1708pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28143835

   • ↵ 9 Скотт Э.М.,
   • Якобус Э.Дж.,
   • Лайонс Б. и др.

. Би- и трехвалентные активаторы Т-клеток истощают ассоциированные с опухолью макрофаги в образцах больных раком. J Иммунный рак 907:05 2019;7:320. doi:10.1186/s40425-019-0807-6pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31753017

↵

1. Porter CE,
2. Yung Shaw A,
3. и др.

. Онколитический аденовирус, вооруженный укусом, цитокином и ингибитором контрольной точки, позволяет CAR Т-клеткам контролировать рост гетерогенных опухолей. Mol Ther 2020;28:1251–62.doi:10.1016/j.ymthe.2020.02.016pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32145203

↵

1. Speck T,
2. Heidbuechel JPW,
3. Veinalde R, и др.

. Направленная экспрессия BiTE с помощью онколитического вектора повышает терапевтическую эффективность против солидных опухолей. Clin Cancer Res 2018;24:2128–37.doi:10.1158/1078-0432.CCR-17-2651pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29437789

↵ 908

Gardell JL,

Matsumoto LR,

Chinn H, et al

. Макрофаги человека, сконструированные таким образом, чтобы секретировать биспецифический активатор Т-клеток, поддерживают антиген-зависимый Т-клеточный ответ на глиобластому. J Иммунный рак 2020;8:e001202. doi:10.1136/jitc-2020-001202pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33122397

↵

1. Ellerman D

. Биспецифические активаторы Т-клеток: к пониманию переменных, влияющих на активность in vitro и избирательность опухоли, и их модулированию для повышения их эффективности и безопасности. Methods 2019;154:102–17.doi:10.1016/j.ymeth.2018.10.026pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30395966

↵

9004 Johnson S, 9004
1. Берк С.,
2. Хуан Л. и др.

. Привлечение эффекторных клеток с помощью нового белка перенацеливания с двойной аффинностью на основе Fv приводит к мощному цитолизу опухоли и истощению В-клеток in vivo. J Mol Biol 2010;399:436–49.doi:10.1016/j.jmb.2010.04.001pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20382161

↵

1. Moore PA,
2. Shah K,
3. Yang Y и др.

. Разработка MGD007, gpA33 X CD3-биспецифического белка DART для Т-клеточной иммунотерапии метастатического колоректального рака. Mol Cancer Ther 2018;17:1761–72.doi:10.1158/1535-7163.MCT-17-1086pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29866746

↵ 908

Moore PA,

Zhang W,

Rainey GJ и др.

. Применение молекул перенацеливания с двойной аффинностью для достижения оптимального перенаправленного уничтожения Т-клеток В-клеточной лимфомы. Blood 2011;117:4542–51.doi:10.1182/blood-2010-09-306449pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21300981

↵ L

8 Liu 90,

Lam C-YK,

Long V и др.

. MGD011, биспецифическая молекула с двойным сродством к CD19 X CD3, включающая увеличенный период полувыведения из кровотока для лечения В-клеточных злокачественных новообразований. Clin Cancer Res 2017;23:1506–18.doi:10.1158/1078-0432.CCR-16-0666pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27663593

↵

Исследование безопасности и переносимости BCA101 отдельно и в комбинации с пембролизумабом у пациентов с прогрессирующими солидными опухолями, вызванными EGFR. Доступно: https://clinicaltrials. gov/ct2/show/NCT04429542

↵

1. Tesselaar K,
2. Gravestein LA,
3. van Schijndel GM, et al
9024

. Характеристика мышиного CD70, лиганда члена семейства рецепторов TNF CD27. J Immunol 1997;159:4959–65.pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9366422

4. ↵
   1. Hintzen RQ,
   2. Lens0 SM и др.

   . Взаимодействие CD27 с его лигандом CD70 обеспечивает второй сигнал для активации Т-клеток. J Immunol 1995;154:2612–23.pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7876536

5. ↵
   1. Buchan SL,
   2. Fallatah M,
   3. Thirdborough SM, и др.

   . Блокада PD-1 и стимуляция CD27 активируют различные программы транскрипции, которые синергизируют для управляемого CD8 ⁺ T-клеток противоопухолевого иммунитета. Clin Cancer Res 2018;24:2383–94.doi:10.1158/1078-0432.CCR-17-3057pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29514845

6. ↵ 9000 Исследование биспецифического антитела PD-L1xCD27 CDX-527 у пациентов с запущенными злокачественными новообразованиями. Доступно: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT044409.43

Сноски

• Twitter @TheMohanAditya, @mkhasraw

• Участники MK, JHS и KS задумали и разработали работу. К.С. провел поиск литературы и сначала составил проект, а затем отредактировал рукопись. Рукопись разработали MK, JHS, KMH, JLR и AAM. KMH и AAM разработали цифры, которые были пересмотрены при участии KS и MK. Все авторы одобрили документы для представления.

• Финансирование Авторы поддерживаются следующими грантами Университета Дьюка: P50-CA1

• (SPORE) (JHS, MK), P01-CA225622 (JHS, MK), U01-NS0
  (JHS), R01-NS099463 (JHS), R01 -CA175517 (JHS) и R01-CA235612 (JHS, MK).

  1. Конкурирующие интересы KS, KLH, JMR и AAM заявляют об отсутствии конфликта интересов. JHS владеет долей участия в компании Annias Immunotherapys, которая получила от Duke лицензию на интеллектуальную собственность, связанную с использованием вакцины pepCMV для лечения мультиформной глиобластомы. JHS имеет долю в Istari Oncology, которая получила лицензию на интеллектуальную собственность от Duke, связанную с использованием полиовируса и D2C7 для лечения глиобластомы. JHS является изобретателем патентов, связанных с вакциной PEP-CMV DC против столбняка, а также полиовирусной вакциной и D2C7 для лечения глиобластомы. MK сообщает, что его институту были выплачены личные гонорары от Лаборатории геномной медицины Джексона и финансирование исследований от AbbVie и Bristol-Myers Squibb за исследования глиобластомы.

  2. Происхождение и экспертная оценка Введено в эксплуатацию; рецензируется внешними экспертами.

Читать полный текст или скачать PDF:

Подписаться

Войти под своим именем пользователя и паролем

Пароль *

Забыли данные для входа? Зарегистрировать новую учетную запись?

Забыли имя пользователя или пароль?

Не кормите троллей | Природа

Не кормите троллей

Скачать PDF

Скачать PDF

• Опубликовано: 04 июня 2014 г.

Природа том 510 , страница 7 (2014)Процитировать эту статью

• 69 доступов

• 75 Альтметрический

• Сведения о показателях

Субъекты

• Бизнес
• Политика

Злоупотребление патентами замедляет исследования и инновации, и с этим необходимо бороться. Задержки с принятием законодательства США не обнадеживают, но в судах наблюдается некоторый прогресс.

Вскоре после того, как стало известно о его экспериментах, тролли пришли за Робом Карлсоном. Консультант в Сиэтле, штат Вашингтон, Карлсон является частью растущего движения биохакеров, которые возятся с биотехнологиями в своих гаражах. Но когда несколько лет назад в средствах массовой информации стало известно, что Карлсон намеревается коммерциализировать свои изобретения, ему пригрозили судебными исками от людей, которые утверждали, что владеют патентами, охватывающими всю область протеомики — изучение белков, из которых состоят клетки и организмы. По словам предполагаемых владельцев патентов, если Карлсон не выплатит существенную компенсацию, они подадут на него в суд за нарушение прав.

Таким образом, Карлсон познакомился с миром патентных троллей, уничижительным термином для людей или организаций, которые регистрируют или лицензируют патенты исключительно для того, чтобы использовать их для вымогательства денег у фирм, нарушающих их права. В 2012 г. патентные тролли составляли 62% всего патентного законодательства США; в 2011 году такие случаи обошлись компаниям в 29 миллиардов долларов США. Попытки обуздать нарушителей патентов нарастают. 2 июня Верховный суд принял решение, которое ужесточает требования к ясности и недвусмысленности патентных притязаний, что потенциально ограничивает общие притязания, способствующие злоупотреблениям. Президент США Барак Обама сделал борьбу с троллями приоритетной задачей, и в декабре прошлого года Палата представителей приняла законопроект, предлагающий «Закон об инновациях», который включал меры по противодействию этой проблеме.

Но 21 мая сенатор Патрик Лихи (демократ от Вермонта), председатель судебного комитета Сената, объявил, что снимает законопроект с повестки дня комитета. Он сказал, что за почти год упорной работы не удалось разработать закон, который обуздывает троллей, не нанося вреда настоящим патентообладателям. Учитывая, что в ноябре в Конгрессе предстоят выборы, маловероятно, что в этом году законопроект будет восстановлен.

Отмена законодательства показывает, насколько сложно разработать патентную политику, которая удовлетворяла бы две большие технологические области. Тролли в основном нацелены на технологические фирмы, отчасти потому, что патенты на программное обеспечение и методы ведения бизнеса часто бывают широкими. Многие технологические компании уже считают патенты неприятными, особенно те, которые делают широкие заявления о методах ведения бизнеса или программном обеспечении (см. Nature 509)., 152–154; 2014).

Биотехнологическая и фармацевтическая промышленность, напротив, дорожат своими патентами: защита интеллектуальной собственности может иметь важное значение во время часто длительной борьбы за одобрение регулирующих органов для лекарства или генетически модифицированной культуры. До сих пор тролли не беспокоили эти отрасли, но это может измениться. В исследовании, опубликованном в этом году, исследователи обнаружили десятки принадлежащих университетам патентов, которые можно использовать против компаний, занимающихся биологическими науками, в том числе те, которые касаются методов скрининга или производства новых лекарств (R. Feldmanand W. N. PriceUCHastingsResearchPaperNo.9).3http://doi.org/s2m; 2014).

Почти год напряженной работы не привел к принятию закона, который обуздывает троллей, не нанося вреда настоящим патентообладателям.

Университеты также ценят патенты как для поощрения коммерциализации академических изобретений, так и в качестве источника дохода. Академические ведомства по передаче технологий, как правило, получают большую часть своих средств от лицензирования биомедицинских патентов. В апреле Ассоциация университетских менеджеров по технологиям присоединилась к группам, в том числе к Организации биотехнологической промышленности, в подписании письма Лихи, выступающего против предложенного Закона об инновациях. Законопроект усложнит и удорожит защиту их патентов, заявили они.

Противодействие университетов Закону об инновациях вызвало заявления о том, что некоторые академические институты сами стали патентными троллями. Инсайдеры отрасли делали это утверждение много раз на протяжении многих лет, особенно в связи с тем, что университеты стали более агрессивно защищать свои патентные активы, предъявляя иски потенциальным нарушителям. Популярным термином для патентного тролля является «непрактикующее лицо»: сторона, которая не намерена продавать продукты на основе своих патентов. Согласно этому очень широкому определению, университеты, которые лицензируют свои патенты, а не занимаются маркетингом продукции напрямую, будут нарушителями патентов. Но, конечно, это не так, пока они ставят свою миссию помощи обществу выше своего стремления принести наличные деньги. Академические учреждения должны четко обозначить свои приоритеты: практика лицензирования патентов троллям для сбора средств не способствует их общественному имиджу (см. Nature 501, 471–472; 2013).

Разочаровывает тот факт, что в ближайшем будущем Конгресс ничего не сделает, чтобы замедлить неуклонное продвижение патентного тролля. Но, к счастью, законодательство — не единственный вариант. Ожидается, что к концу июня Верховный суд вынесет решение по сложному патентному делу, которое может сузить сферу действия патентов на программное обеспечение и бизнес-методы (см. Nature 507, 410–411; 2014). Ведомство США по патентам и товарным знакам разработало инициативы, облегчающие определение владельцев патента. А Федеральная торговая комиссия США изучает поведение троллей. Если цель будет определена лучше, может стать проще разработать законодательство, которое будет соответствовать цели.

Ссылки по теме

Ссылки по теме

Ссылки по теме в области исследований природы

Патентное лекарство 2011-сен-14

Стоимость неопределенных патентов 2008-июль-09

Патентная реформа вызывает интеллектуальное перетягивание каната 26 октября 2005 г.

Связанные внешние ссылки

Права и разрешения

Перепечатка и разрешения

Об этой статье

Скачать PDF

Первый тролль Требование: Широко распространенный обмен сообщениями | Кибервойна: как российские хакеры и тролли помогли выбрать президента: чего мы не знаем, не можем и знаем

Фильтр поиска панели навигации Oxford AcademicКибервойна: как российские хакеры и тролли помогли выбрать президента: чего мы не знаем, не можем и знаемПолитика СШАКнигиЖурналы Термин поиска мобильного микросайта

Закрыть

Фильтр поиска панели навигации Oxford AcademicКибервойна: как российские хакеры и тролли помогли выбрать президента: чего мы не знаем, не можем и знаемПолитика СШАКнигиЖурналы Термин поиска на микросайте

Расширенный поиск

• Иконка Цитировать Цитировать

• Разрешения

• Делиться
  • Твиттер
  • Подробнее

Cite

Джеймисон, Кэтлин Холл,

«Первое условие тролля: широкое распространение сообщений»

,

Кибервойна: как российские хакеры и тролли помогли выбрать президента: что мы не знаем, не можем и знаем

(

New York,

2020;

Online Edn,

Oxford Academic

, 18 февраля 2021 г.

), https://doi.org/10.1093/oso/97801

838.003.0004,

. Выберите формат Выберите format.ris (Mendeley, Papers, Zotero).enw (EndNote).bibtex (BibTex).txt (Medlars, RefWorks)

Закрыть

Фильтр поиска панели навигации Oxford AcademicКибервойна: как российские хакеры и тролли помогли выбрать президента: чего мы не знаем, не можем и знаемПолитика СШАКнигиЖурналы Термин поиска мобильного микросайта

Закрыть

Фильтр поиска панели навигации Oxford AcademicКибервойна: как российские хакеры и тролли помогли выбрать президента: чего мы не знаем, не можем и знаемПолитика СШАКнигиЖурналы Термин поиска на микросайте

Advanced Search

Abstract

В главе 3 рассматривается первая предпосылка, необходимая для того, чтобы социальные сети или взломанный контент повлияли на выборы в США: было ли оно широко распространено и достаточно обширно, чтобы иметь значение? В главе сначала отмечается, что российская пропаганда, связанная с выборами 2016 года, также открыто распространялась через спонсируемый государством российский телеканал RT. Джеймисон подробно описывает масштабы и масштабы скрытого обмена сообщениями троллей в социальных сетях на таких платформах, как Facebook, Twitter, Instagram, YouTube, Tumblr, Reddit, 9.ГАГ и многое другое. В главе обсуждается использование учетных записей троллей для создания и распространения контента на разных платформах, в том числе взломанного Россией контента Демократической партии, опубликованного на WikiLeaks, а также использование ботов на этих сайтах для искажения тенденций контента.

Ключевые слова: президентские выборы 2016 г., вмешательство России в 2016 г., медийные эффекты, социальные сети, интернет-тролли, взлом

Тема

Политика США

В настоящее время у вас нет доступа к этой главе.

Войти

Получить помощь с доступом

Получить помощь с доступом

Доступ для учреждений

Доступ к контенту в Oxford Academic часто предоставляется посредством институциональных подписок и покупок. Если вы являетесь членом учреждения с активной учетной записью, вы можете получить доступ к контенту одним из следующих способов:

Доступ на основе IP

Как правило, доступ предоставляется через институциональную сеть к диапазону IP-адресов. Эта аутентификация происходит автоматически, и невозможно выйти из учетной записи с IP-аутентификацией.

Войдите через свое учреждение

Выберите этот вариант, чтобы получить удаленный доступ за пределами вашего учреждения. Технология Shibboleth/Open Athens используется для обеспечения единого входа между веб-сайтом вашего учебного заведения и Oxford Academic.

1. Щелкните Войти через свое учреждение.
2. Выберите свое учреждение из предоставленного списка, после чего вы перейдете на веб-сайт вашего учреждения для входа.
3. При посещении сайта учреждения используйте учетные данные, предоставленные вашим учреждением. Не используйте личную учетную запись Oxford Academic.
4. После успешного входа вы вернетесь в Oxford Academic.

Если вашего учреждения нет в списке или вы не можете войти на веб-сайт своего учреждения, обратитесь к своему библиотекарю или администратору.

Войти с помощью читательского билета

Введите номер своего читательского билета, чтобы войти в систему. Если вы не можете войти в систему, обратитесь к своему библиотекарю.

Члены общества

Доступ члена общества к журналу достигается одним из следующих способов:

Войти через сайт сообщества

Многие общества предлагают единый вход между веб-сайтом общества и Oxford Academic. Если вы видите «Войти через сайт сообщества» на панели входа в журнале:

1. Щелкните Войти через сайт сообщества.
2. При посещении сайта общества используйте учетные данные, предоставленные этим обществом. Не используйте личную учетную запись Oxford Academic.
3. После успешного входа вы вернетесь в Oxford Academic.

Если у вас нет учетной записи сообщества или вы забыли свое имя пользователя или пароль, обратитесь в свое общество.

Вход через личный кабинет

Некоторые общества используют личные аккаунты Oxford Academic для предоставления доступа своим членам. Смотри ниже.

Личный кабинет

Личную учетную запись можно использовать для получения оповещений по электронной почте, сохранения результатов поиска, покупки контента и активации подписок.

Некоторые общества используют личные аккаунты Oxford Academic для предоставления доступа своим членам.

Просмотр учетных записей, вошедших в систему

Щелкните значок учетной записи в правом верхнем углу, чтобы:

• Просмотр вашей личной учетной записи и доступ к функциям управления учетной записью.
• Просмотр институциональных учетных записей, предоставляющих доступ.

Выполнен вход, но нет доступа к содержимому

Oxford Academic предлагает широкий ассортимент продукции. Подписка учреждения может не распространяться на контент, к которому вы пытаетесь получить доступ. Если вы считаете, что у вас должен быть доступ к этому контенту, обратитесь к своему библиотекарю.

Ведение счетов организаций

Для библиотекарей и администраторов ваша личная учетная запись также предоставляет доступ к управлению институциональной учетной записью. Здесь вы найдете параметры для просмотра и активации подписок, управления институциональными настройками и параметрами доступа, доступа к статистике использования и т. д.

Покупка

Наши книги можно приобрести по подписке или приобрести в библиотеках и учреждениях.

Информация о покупке

троллей – Пробуждение клеток мозга

Перейти к содержимому

22 октября 2021 г. 21 сентября 2021 г. | Таша

Изображение на обложке журнала «В поисках Джамби».

«В поисках джамби» Трейси Батист, иллюстрации Эмбер Рен (9780062970817)

Когда наступает ночь, Ная не хочет ложиться спать, она хочет найти джамби. Джамби — существо из карибских сказок, похожее на фей или троллей. Укладываясь в постель, Ная выходит на улицу, чтобы найти джамби. Голос в лесу спрашивает ее, как выглядит джамби, поэтому Найя объясняет, что у Доуэна большой рот и загнутые назад ноги. Существо, задавшее ей вопрос, очень похоже на дуэна, но они вместе продолжают поиски джамби. Следующее существо, которого встречает Ная, выглядит как лагаху с густым мехом, острыми зубами и цепями. Затем все трое отправляются дальше, встречая огненного сукуяна, козлоподобного огромного Папа Буа и водянистую змееподобную Маму Д’Ло. Все они возвращают Наю домой, но что подумает ее мать?

Эта игривая книжка с картинками имеет структуру и ритм традиционных и любимых историй, которые сделают ее знакомой многим детям. Описанные карибские существа будут новыми для многих читателей, как и идея джамби в целом. Читателям понравится прогулка по полям, лесам и рекам, чтобы открыть для себя множество джамби, которые являются обманщиками, но также добры к Найе.

Иллюстрации Рена берут яркие тропические цвета и сочетают их с ночной тьмой для создания ярких иллюстраций. Сами существа представляют собой широкий спектр цветов и типов, каждое из которых настолько отличается от других, что они удивляют и восхитительны, когда перелистываются страницы.

Приключение в стране карибских историй с этой иллюстрированной книгой. Подходит для возраста 3-5 лет.

Отзыв с электронной страницы, предоставленной Balzer + Bray.

Нравится:

Нравится Загрузка…

1 июня 2017 г. 20 мая 2017 г. | Таша

The Three Billy Goats Gruff Джерри Пинкни (9780316341578, Amazon)

Пинкни продолжает свои набеги на классические народные сказки в этой новой книге. С акцентом на то, чтобы одурачить хулигана, это своевременная история, чтобы заняться ею. Пинкни использует большое мастерство, чтобы сократить текст до того, что необходимо для развития истории. Книга не является переосмыслением оригинальной сказки, а представляет собой сфокусированную версию оригинала, в которой дети будут подбадривать храбрых козлов. Пинкни добавляет приятного прикосновения к концу, когда тролль сам изматывается, а затем отвергается в умном зеркале того, что он сделал с козами.

Иллюстрации этого художника-победителя Калдекотта, как всегда, исключительны. Пинкни использует карандаш и акварель для создания своих богатых иллюстраций с мелкими деталями, крупными пейзажами и животными. Козы обаятельны и отважны, в то время как тролль — мерзко-зеленый с длинными ногтями на ногах, бивнеподобными зубами и гниющей рыбой и рыбьими скелетами вокруг него.

Еще один обязательный предмет для каждой библиотеки от мастера-автора/иллюстратора. Подходит для возраста 3-5 лет.

Проверено из библиотечной копии.

 

Нравится:

Нравится Загрузка…

Октябрь 2022

С	М	Т	Вт	Т	Ф	С
						1
2	3	4	5	6	7	8
9	10	11	12	13	14	15
16	17	18	19	20	21	22
23	24	25	26	27	28	29
30	31

Ищи:
• RT @PENamerica: НОВИНКА: Школьный округ округа Коллиер, штат Флорида, прикрепил предупреждение к ярлыку с описанием более 100 книг, перечисленных в Интернете… 1 месяц назад
• RT @UABookBans: Людям следует доверять, чтобы они сами принимали решения о том, что читать. Вот почему 26 национальных организаций присоединились к… 4 месяцев назад
• RT @Kaetrena: Вот ссылка на вебинар о травме работника библиотеки: youtube.com/watch?v=d-jO7l…; вы можете перейти по ссылкам на некоторые качественные и количественные… 7 месяцев назад
• RT @FReadomFighters: 📚 Напоминание. Школьные библиотекари — это те, кто доставляет книги на обочину, которые отмечают, что ваш ребенок впервые читает… 7 месяцев назад
• RT @KyleLukoff: Теперь, когда я немного успокоился, пожалуйста, наслаждайтесь этим текстом от моего блестящего и уравновешенного агента @agentsaba, который был так взволнован 8 месяцев назад
Follow @tashrowFollow Waking Brain Cells на WordPress.com

Введите свой адрес электронной почты, чтобы следить за этим блогом и получать уведомления о новых сообщениях по электронной почте.

Адрес электронной почты:

Архивы Выбрать месяц Ноябрь 2021 Октябрь 2021 Сентябрь 2021 Август 2021 Июль 2021 Июнь 2021 Май 2021 Апрель 2021 Март 2021 Февраль 2021 Январь 2021 Декабрь 2020 Ноябрь 2020 Октябрь 2020 Сентябрь 2020 Август 2020 Июль 2020 Июнь 2020Ноябрь 2019 г. Октябрь 2019 г. Сентябрь 2019 г. Август 2019 г., июль 2019 г., июнь 2019 г., май 2019 г. Апрель 2019 г. Март 2019 г. Февраль 2019 г. Январь 2019 г. Декабрь 2018 г. Ноябрь 2018 г. Октябрь 2018 г. Сентябрь 2018 г. Август 2018 г., июль 2018 г., июнь 2018 г., май 2018 апрель 2018 г. Март 2018 г. Февраль 2018 г. Январь 2018 г. Декабрь 2018 г. Ноябрь 2017 г. Октябрь 2017 г. Сентябрь 2017 г. Август 2017 г., июль 2017 г., июнь 2017 г., май 2017 г., апрель 2017 г. Март 2017 г., февраль 2017 г. Январь 2017 г. Декабрь 2016 г., ноябрь 2016 г., октябрь 2016 г., Сентябрь 2016 г., август 2016 г., июнь 2016 г., июнь 2016 г., май 2016 г., апрель 2016 г. Март 2016 г. Февраль 2016 г. 2016 г. Декабрь 2015 г. Ноябрь 2015 г. Октябрь 2015 г. Сентябрь 2015 г. август 2015 г., июль 2015 г., июнь 2015 г., май 2015 г., апрель 2015 г. Март 2015 г., февраль 2015 г., январь 2015 г., декабрь 2014 г., ноябрь 2014 г., октябрь 2014 г., сентябрь 2014 г. Август 2014 г., июль 2014 г., июнь 2014 г., май 2014 г. Апрель 2014 г. Март 2014 г. Февраль 2014 г. Январь 2014 г. Декабрь 2013 г., ноябрь 2013 г., октябрь 2013 г. Сентябрь 2013 г. Август 2013 июль 2013 г., июнь 2013 г., май 2013 г., апрель 2013 г. Март 2013 г., февраль 2013 г., январь 2013 г. Декабрь 2012 г., ноябрь 2012 г., октябрь 2012 г. 2012 г., август 2012 г., июнь 2012 г., июнь 2012 г., май 2012 г., апрель 2012 г. Март 2012 г., февраль 2012 г., январь 2012 г., декабрь 2011 г., ноябрь 2011 г., октябрь 2011 г., 2011 г., июль, июль, июль. 2011 Июнь 2011 Май 2011 Апрель 2011 Март 2011 Февраль 2011 Январь 2011 Декабрь 2010 Ноябрь 2010 Октябрь 2010 Сентябрь 2010 Август 2010 Июль 2010 Июнь 2010 Май 2010 Апрель 2010 Март 2010 Февраль 2010 Январь 2010 Декабрь 2009Ноябрь 2009 г., октябрь 2009 г., сентябрь 2009 август 2009 г., июнь 2009 г., июнь 2009 г., май 2009 г., апрель 2009 г. Март 2009 г., февраль 2009 г., январь 2009 г. Декабрь 2008 г., ноябрь 2008 г., октябрь 2008 г., август 2008 г., июль 2008 г., июнь 2008 г., май 2008 г., апрель 2008 г. Март 2008 г. , февраль 2008 г., январь 2008 г., декабрь 2007 г., ноябрь 2007 г. 2007 г. Октябрь 2007 г., сентябрь 2007 г. август 2007 г., июль 2007 г., июнь 2007 г., май 2007 г., апрель 2007 г., март 2007 г., февраль 2007 г., январь 2007 г., декабрь 2006 г., ноябрь 2006 г., октябрь 2006 г., сентябрь 2006 г., август 2006 г., июль 2006 г., июнь 2006 г., май 2006 г. апрель 2006 г. Март 2006 г. Февраль 2006 г. Январь 2006 г. Декабрь 2005 г., ноябрь 2005 г., октябрь 2005 г. Сентябрь 2005 г. август 2005 г., июль 2005 г., июнь 2005 г., май 2005 г., апрель 2005 г., март 2005 г., февраль 2005 г. Январь 2005 г. Декабрь 2004 г., ноябрь 2004 г., октябрь 2004 г., сентябрь 2004 г., август 2004 г., июль 2004 г., июнь 2004 г., май 2004 г., апрель 2004 г. Март 2004 г., февраль 2004 г., январь 2004 г. Декабрь 2003 г., ноябрь 2003 г., октябрь 2003 г. 2003 г. 2003 г. Август 2003 КатегорииВыберите категориюАудио    Авторы  (237)Награды  (1 252)Настольные книги  (71)Рецензии на книги  (4 817)Книги по главам  (107)Легкое чтение    (53)Начальная школа  (829))Графические романы   (312)библиотеки  (5)Средняя школа  (557)Фильмы  (282)Новые книги  (183)Документальная литература  (515)Книги с картинками  (2852)поэзия  (143)Издательства  (34)Чтение  (52)Рекомендуемые ссылки (891) Rowan’s Reviews   (1)Story Times  (17)Подросток  (874)TV  (15)Без категории  (1 433) приключения Негры американская история животные искусство художники медведи перед сном биографии птицы запугивание кошки сообщество креативность смерть разнообразие собаки эмоции сказки семьи фантазия отцы еда дружба дружба бабушка и дедушка горе историческая фантастика история юмор воображение ЛГБТК магия матери Музыка тайны природа домашние питомцы поэзия кролики расизм романтика школа наука научная фантастика времена года самооценка братья и сестры малыши деревья
• 100 Примечания по объему
• Книжный дракон
• Книжные полки Судьбы
• Коричневая книжная полка
• Библиотека Шарлотты
• Цинкации
• Обучение Алисы
• Предохранитель №8
• Отличные детские книги
• Я здесь.