Рисунки по клеточкам легкие разноцветные
Идеи для рисунков пикселями
Лёгкие пиксель арты
Рисование по клеточкам фотоаппарат
Рисунки по клеточкам
Рисунки в клеточку в тетради
Сердце квадратиками
Радужное сердце по клеточкам
Цветок из Марио в клеточку
Пиксель арт терапия
Рисование по клеточкам бургер
Очень маленькие рисунки по клеточкам
Радужное сердце по клеточкам
Рисунки по клеткам маленькие
Узоры по клеточкам цветные
Дерево по клеточкам
Рисунки по клеточкам летние
Рисовать по клеточкам в тетради
Детские рисунки по клеточкам
Рисунки по клеточкам еда
Рисунки по клеточкам
Рисуем по клеточкам
Птичка по пикселям
Рисование по клеточкам смайлики
Рисунки по клеточкам пончик
Значки по клеточкам в тетради
Рисование по клеточкам Радуга
Рисунки по клеточкам
Граффити по клеткам
Кавай рисунки по клеточкам
Рисунки по клеточкам
Рисование пикселями
Рисование по клеточкам маленькие и легкие и милые
Рисунки по клеточкам сердечки
Пиксель арт
Косметика по клеточкам
Пиксельный Единорог
Рисунки по клеточкапм лёгкие
Раскраски по клеточкам радужные
Значки приложений по клеточкам
Маленькие рисункпо клеточкаи
Пиксель арт
Радуга по клеточкам в тетради
Очень маленькие рисунки по клеточкам
Пиксель арт
Значки приложений по клеточкам
Рисунки по клеткам лёгкие
Рисунки по квадратикам для детей
Рисование по клеткам
Рисунки по клеткам
Рисунки по клеточкам маленькие мини
Арбуз пиксель арт
Рисование по клеточкам в тетради Единорог
Рисование пикселями
Радужный Алмаз в МАЙНКРАФТЕ
Пиксельные звездочки
Рисунки по клеточкам разноцветные
Рисунки по клеточкам губы
Pixel Art приложение
Рисунки по клеточкам маленькие радужные
Рисунки по клеточкам фломастерами
Пиксель арт фломастером
Рисование по клеточкам Единорог
Радужная еда по клеточкам
Пиксельное Радужное сердце
Рисунки в клетку сердечки
Пиксель арт Радуга
Рисование по клеткам макдональдс
Радужная лапка по клеточкам
Рисунки по клеточкам в тетради
Рисование по клеткам Единорог
Рисунки по клеточкам Раду
Рисунки по клеточкам Путин маленький
Рисунки по клеточкам в тетради приложения
Рисунки в клетку легкие и красивые
Рисунки по клеточкам маленькие
Рисунки по клеточкам
Рисунки по клеточкам Инстаграм
Рисования маркером по клеточкам
Рисунки пикселями
Рисунки по клеточкам лёгкие
Пиксель ЛГБТ
Руководство для посетителей | Метрополитен-музей
Мы с нетерпением ждем возможности приветствовать вас в The Met! Пожалуйста, ознакомьтесь с нашими правилами для посетителей, изложенными ниже, до вашего визита. Посещая лично, вы соглашаетесь соблюдать эти правила, и The Met оставляет за собой право попросить посетителей, которые не следуют этим правилам, покинуть территорию Музея.
Здоровье и безопасность всех являются нашим приоритетом. Метрополитен будет продолжать отслеживать и соблюдать рекомендации, изданные Центрами по контролю заболеваний (CDC), штатом Нью-Йорк и городом Нью-Йорком, в отношении процедур охраны здоровья и безопасности, которые используются в нашей деятельности.
- Маски настоятельно рекомендуются.
- Если вы не можете посетить нас лично, см. ниже дополнительную информацию о широком спектре виртуальных ресурсов, мероприятий и программ, которыми вы можете наслаждаться, не выходя из дома. Мы будем здесь, чтобы приветствовать вас, когда вы сможете вернуться.
- Неотъемлемый риск заражения COVID-19 существует в любом общественном месте, где присутствуют люди. Мы не можем гарантировать, что вы не подвергнетесь риску заражения COVID-19 во время посещения The Met.
Те, кто посещает The Met, делают это на свой страх и риск.
Для входа в галереи Музея требуется билет или членская карта.
Жители штата Нью-Йорк и студенты Нью-Йорка, Нью-Джерси и Коннектикута, сумма, которую вы платите за билеты, зависит от вас.
- Если вы хотите заплатить меньше, чем обычные цены на входные билеты, вы можете приобрести билет в кассе Met с действительным удостоверением личности. Принимаемые формы подтверждения проживания включают водительские права штата Нью-Йорк, удостоверение личности штата Нью-Йорк, IDNYC, текущий счет или выписку с адресом штата Нью-Йорк, студенческий билет и читательский билет Нью-Йорка.
- Мы предлагаем следующие общие цены входных билетов: 30 долларов США для взрослых, 22 доллара США для пенсионеров и 17 долларов США для студентов, но вы можете платить сколько хотите.
- Вход бесплатный для Участников, Покровителей и детей до 12 лет.
Общий вход
Для посетителей, которые не являются жителями штата Нью-Йорк или жителями штата Нью-Йорк, Нью-Джерси или Коннектикут:
- Входной билет: 30 долларов США для взрослых, 22 доллара США для пенсионеров и 17 долларов США для студентов
- Вход бесплатный для Участников, Покровителей и детей до 12 лет
- Вход бесплатный для сиделки, сопровождающей посетителя с инвалидностью.
- Щелкните здесь для получения дополнительной информации о правах на бесплатное посещение и пропусках.
Общие входные билеты также можно приобрести в Музее в киоске или билетной кассе.
Члены
При входе в музей подготовьте членскую карту. Мы просканируем вашу карту, и вы сможете пройти прямо в галереи без билета.
Группы
Предварительное бронирование требуется для всех групп из 10 и более человек, а также для любых экскурсий независимо от размера.
Чтобы заказать личную экскурсию с гидом, зарезервировать вход и возглавить собственную группу или заказать виртуальную экскурсию в реальном времени под руководством экскурсовода по музею, см. Групповые посещения.
График работы Met Fifth Avenue:
Воскресенье–вторник и четверг: с 10:00 до 17:00. Пятница и суббота: 10–9вечера Закрыто по средам
Закрыто в День благодарения, 25 декабря, 1 января и в первый понедельник мая.
Часы работы Met Cloisters:
С четверга по вторник: с 10:00 до 17:00
Выходной: среда
Выходной: День благодарения, 25 декабря и 1 января.
- Общественная парковка с ограниченным количеством мест в нашем гараже предоставляется за дополнительную плату. Вход в гараж находится на Пятой авеню и 80-й улице.
- Члены получают скидку 10% при наличии подтвержденного ваучера на парковку.
- Велосипедные стойки предоставляются бесплатно в гараже музея, расположенном на Пятой авеню и 80-й улице, в обычные часы работы музея.
Вход в здание
- Все посетители и участники должны пройти проверку безопасности. Пожалуйста, будьте готовы к очередям на входе.
- Любой, кому нужен вход без ступенек, может воспользоваться входом с уровня земли на 81-й улице и Пятой авеню.
- Жители штата Нью-Йорк могут приобрести билеты с оплатой по желанию на стойке регистрации. Владельцы предварительных билетов могут пройти прямо в галереи, оказавшись внутри.
- Коляски, за исключением негабаритных и беговых колясок, разрешены в большинстве галерей. Приветствуются детские переноски, обращенные лицом вперед.
- Доступно ограниченное количество инвалидных колясок.
- Посетители могут проносить в галереи небольшие рюкзаки, если они носятся спереди или сбоку.
- Посетители могут приносить в музей воду в пластиковых и безопасных бутылках.
- Курение, в том числе электронных сигарет, в Музее и у входов запрещено.
- В музее действует система видеонаблюдения для безопасности искусства и публики. Обратите внимание, что посетителей The Met могут фотографировать, снимать на видео или иным образом записывать. Посещая, посетители дают Музею разрешение на использование фотографий и/или аудиовизуальных записей, в которых появляются посетители, для архивных, документальных, рекламных, рекламных или других целей.
- Пожалуйста, сохраните свой билет. Вас могут попросить повторно подтвердить билет при выходе и повторном входе в галереи. Вход не гарантируется для дат, не указанных в вашем билете.
Музей оставляет за собой право отказать во входе любому посетителю, имеющему следующие запрещенные предметы:
- Большие сумки, багаж и музыкальные инструменты
- Стеклянные контейнеры, банки, аэрозольные баллончики и жидкости, кроме воды
- Любые крупные предметы, такие как флаги, транспаранты, рамки, произведения искусства, тележки для покупок, спортивные товары и оборудование для отдыха
- Собаки или другие домашние животные (Допускаются животные-поводыри.
- Растения и цветы
- Костюмы
- Оружие и опасные материалы
- Вагоны не допускаются
Мы стремимся создать наилучшие условия для наших посетителей. Для этого нам необходимо ваше сотрудничество по следующим телефонам:
- Мы приглашаем вас присоединиться к нам в наших ресторанах. Посторонняя еда и питье (кроме воды) не допускаются.
- Дети двенадцати лет и младше должны постоянно находиться в сопровождении взрослого.
- Бесплатно транслируйте выбранный аудиоконтент из галерей на мобильное устройство.
- Искусство здесь для вас, чтобы изучать, восхищаться и исследовать.
- Пожалуйста, не прикасайтесь к произведениям искусства, рамкам, платформам, этикеткам, витринам или чему-либо, что используется для защиты произведений искусства.
- В галереях можно делать наброски или делать заметки только карандашами.
Если вы заинтересованы в нашей программе копирования, смотрите информацию здесь.
- Если не указано иное, вы можете делать фотографии для личного использования.
Обратите внимание, что некоторые галереи могут быть закрыты во время вашего посещения.
- Галереи Метрополитен-музея, посвященные искусству Африки к югу от Сахары, древнеамериканскому искусству и искусству океанов в крыле Майкла Рокфеллера, временно закрыты в связи с подготовкой к выставке. захватывающий новый проект реконструкции, который позволит переосмыслить эти коллекции для нового поколения посетителей.
- Посмотреть галерею Закрытие
Наши галереи предназначены для того, чтобы открыть для себя что-то новое и поделиться впечатлениями с семьей или друзьями. Мы просим посетителей воздерживаться от хулиганских или деструктивных действий, которые мешают или отвлекают других посетителей
- Говорите тихо и помните о других.
- Мобильные телефоны должны быть настроены на вибрацию или беззвучный режим.
- Держите дверные проемы и коридоры доступными для других посетителей.
В Музее запрещается:
- Поведение, представляющее риск для других посетителей, сотрудников Музея или коллекций.
- Бег, грубая игра и агрессивное поведение.
- Несанкционированное воспроизведение музыки и видео, несанкционированные театральные постановки, звукоусиление и шумоподавители (кроме вспомогательных слуховых аппаратов).
- Благотворительные сборы, листовки, сбор подписей, пикетирование и пресс-конференции посетителей.
- Привлечение бизнеса и несанкционированная коммерческая деятельность.
- Возврат, перепродажа, обмен или передача билетов в музеи или привилегий членства
The Met разрешает фото- и видеосъемку для частного некоммерческого использования только в The Met Fifth Avenue и The Met Cloisters.
Ручные камеры и видео на персональных сотовых устройствах могут использоваться без вспышки для фотографирования и видеосъемки галерей, если не указано иное.
Фотографии и видео нельзя публиковать, продавать, воспроизводить, передавать, распространять или иным образом использовать в коммерческих целях.
Что есть
Запрещено РазрешеноМузей не разрешает:
- Фото- и видеосъемку конкретных произведений искусства, обозначенных как запрещенные к фотосъемке
- Фотография и видео в галереях, не предназначенных для фотографии
- Использование вспышки
- Палки для селфи , штативы, моноподы, дроны и профессиональное видеооборудование, если это предварительно не согласовано и не одобрено Департаментом коммуникаций (см. ниже).
Музей не может хранить большие камеры в гардеробе. Пожалуйста, не приносите их в музей во время посещения, иначе вы не сможете войти в музей.
Запросы на рекламную и пресс-фотографию и видеосъемку
Для фотосъемки музейных объектов и галерей для коммерческого использования , обращайтесь в письменном виде по адресу:
Департамент цифровых технологий – Права и разрешения
The Metropolitan Museum of Art
1000 Fifth Avenue
New York, NY 10028
Электронная почта: [email protected]
Для фотографии музейных экспонатов и галерей для использования в прессе , или проектов кино- и видеосъемки, обращайтесь в письменном виде по адресу:
Отдел коммуникаций
Музей Метрополитен
1000 Fifth Avenue
New York, NY 10028
Электронная почта: [email protected]
Музей оставляет за собой право по своему собственному усмотрению отказать и/или отозвать разрешение на фотографирование в своих помещениях или воспроизведение фотографий предметов из его коллекций.
- См.
здесь дополнительную информацию о доступе в музей для посетителей с ограниченными возможностями.
Экспертная группа преданных своему делу сотрудников Метрополитена готова помочь, если у вас возникнут какие-либо вопросы или проблемы во время вашего визита. Чтобы они могли предоставить вам отличный сервис, помните, что:
- Принципы разнообразия, инклюзивности и равного доступа применяются ко всем аспектам деятельности The Met для всех категорий лиц. Пожалуйста, ознакомьтесь с Заявлением музея об институциональном разнообразии, инклюзивности и равном доступе .
- Запрещены устные оскорбительные, преследующие, дискриминационные или угрожающие заявления или поведение по отношению к персоналу Met или другим посетителям.
- См. здесь дополнительную информацию о доступе в музей для посетителей с ограниченными возможностями.
- Если вы забыли что-то в музее, позвоните в отдел находок по телефону 212-570-3981 или напишите по адресу info@metmuseum.
org. Если вы в настоящее время посещаете музей, вы можете обратиться непосредственно к стойке службы безопасности в Большом зале.
- Пожалуйста, следуйте инструкциям сотрудников службы безопасности.
The Met оставляет за собой право отказать или отменить допуск любого посетителя, чье поведение нарушает эти правила.
Если у вас остались вопросы, вы можете связаться с нами здесь.
Virtual Met
Не можете лично посетить The Met? Обязательно изучите наш веб-сайт, чтобы найти новаторские ресурсы, которые связывают вас с текущими выставками, коллекцией The Met, беспрецедентной стипендией и многим другим. Ресурсы включают:
- The Met Collection Online
- Перспективы
- Хронология истории искусства в Хайльбрунне
- Встретил Публикации
Вы также можете быть в курсе всего, что происходит в The Met, связавшись с нами в Instagram, Facebook и Twitter.
CAR Т-клетки: разработка иммунных клеток для лечения рака
Увеличить
Костимулирующие сигнальные домены были добавлены к новым поколениям CAR Т-клеток, чтобы улучшить их способность продуцировать больше Т-клеток после инфузии и дольше выживать в кровотоке.
Авторы и права: Brentjens R, et al. «Движение CAR Т-клеток вперед». Nat Rev Clin Oncol. 2016 13, 370–383.
В течение десятилетий основой лечения рака были хирургия, химиотерапия и лучевая терапия. Они по-прежнему являются важнейшей опорой лечения, но недавно новые категории лечения помогли изменить картину лечения людей, больных раком.
2000-е годы ознаменовались появлением таргетных препаратов, таких как иматиниб (Гливек) и трастузумаб (Герцептин) — препаратов, которые находят и убивают раковые клетки, ориентируясь на специфические молекулярные изменения, наблюдаемые в первую очередь в этих клетках. Десятки таргетных методов лечения в настоящее время являются стандартными методами лечения многих видов рака.
И за последнее десятилетие иммунотерапия – методы лечения, которые задействуют и укрепляют способность иммунной системы пациента атаковать опухоли – быстро стала тем, что многие называют «пятым столпом» лечения рака. Это связано с тем, что препараты, стимулирующие иммунную систему, продемонстрировали способность уменьшать и даже уничтожать опухоли у некоторых людей с запущенным раком. У небольшого процента пациентов эти ответы на лечение могут длиться годами.
Например, препараты, называемые ингибиторами иммунных контрольных точек, уже широко используются для лечения людей со многими видами рака, включая меланому, рак легких, почек, мочевого пузыря и лимфому.
Но другая форма иммунотерапии, называемая CAR T-клеточной терапией, также вызвала значительный интерес у исследователей и онкологов. Хотя CAR Т-клеточная терапия не так широко используется, как ингибиторы иммунных контрольных точек, они продемонстрировали такую же способность искоренять очень запущенные лейкозы и лимфомы и сдерживать рак в течение многих лет.
С 2017 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило шесть CAR Т-клеточных терапий. Все они одобрены для лечения рака крови, включая лимфомы, некоторые формы лейкемии и, совсем недавно, множественную миелому.
Несмотря на ажиотаж вокруг этих методов лечения, они обеспечивают долгосрочную выживаемость менее чем у половины пролеченных пациентов. Они также подверглись критике за их стоимость, которая в случае недавно одобренной терапии CAR Т-клетками составляет более 450 000 долларов.
Тем не менее, после многих лет кропотливых исследований, CAR Т-клеточная терапия стала основным направлением лечения рака, сказал Стивен Розенберг, доктор медицинских наук, руководитель хирургического отделения Центра исследований рака NCI (CCR), пионер иммунотерапии и CAR T-клеточной терапии.
«Т-клетки [CAR] в настоящее время широко доступны в Соединенных Штатах и других странах и стали стандартным методом лечения пациентов с агрессивными лимфомами, — сказал д-р Розенберг. — Они стали частью современной медицины».
CAR Т-клеточная терапия: «живое лекарство»
CAR Т-клетки эквивалентны «предоставлению пациентам живого лекарства», объяснил Ренье Дж. Брентдженс, доктор медицинских наук, Мемориальный онкологический центр имени Слоана Кеттеринга в Нью-Йорке. York, еще один ранний лидер в области Т-клеток CAR.
Как следует из их названия, Т-клетки, которые помогают управлять иммунным ответом и непосредственно уничтожают клетки, инфицированные патогенами, являются основой CAR-Т-клеточной терапии.
Доступные в настоящее время CAR Т-клеточные терапии подбираются индивидуально для каждого пациента. Они производятся путем сбора Т-клеток у пациента и их реинжиниринга в лаборатории для производства белков на их поверхности, называемых химерными антигенными рецепторами или CAR. CAR распознают и связываются со специфическими белками или антигенами на поверхности раковых клеток.
Эти рецепторы являются «синтетическими молекулами, они не существуют в природе», — объяснил Карл Джун, доктор медицинских наук, из Онкологического центра Абрамсона Пенсильванского университета, еще одного лидера в области клеточной терапии.
После того, как обновленные Т-клетки «расширяются» до миллионов в лаборатории, их снова вводят пациенту. Если все пойдет по плану, CAR Т-клетки будут продолжать размножаться в организме пациента и под руководством созданного ими рецептора распознавать и убивать любые раковые клетки, на поверхности которых находится антиген-мишень.
Терапия CAR T-клетками, одобренная FDA на сегодняшний день, нацелена на один из двух антигенов на B-клетках, CD19 или BCMA.
Изготовление Т-клетки CAR
Все большее число CAR Т-клеточных терапий разрабатывается и тестируется в клинических исследованиях. Хотя между каждой конкретной терапией есть важные различия, которые могут повлиять на то, как они действуют у пациентов, все они имеют схожие компоненты. Каждый CAR соединяет клеточную мембрану. Часть рецептора расположена вне клетки, а часть внутри клетки. Часть CAR, выступающая за поверхность клетки, обычно состоит из фрагментов или доменов антител, полученных в лаборатории. Какие домены используются, влияет на то, насколько хорошо рецептор распознает или связывается с антигеном на опухолевых клетках. Внутренняя часть каждого CAR имеет сигнальный и костимулирующий домены. Они передают сигналы в клетку после взаимодействия рецептора с антигеном. Различные используемые домены могут влиять на общую функцию клеток.
Новые варианты лечения там, где их было немного
Первоначальная разработка CAR Т-клеточной терапии была сосредоточена в основном на наиболее распространенном раке у детей, остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ).
Более 80% детей с диагнозом ОЛЛ, возникающим в В-клетках, преобладающим типом детского ОЛЛ, будут излечены с помощью интенсивной химиотерапии. Но эффективные методы лечения были ограничены для пациентов, у которых рак вернулся или рецидивировал после химиотерапии или трансплантации стволовых клеток.
Вторая CAR Т-клеточная терапия одобрена для лечения лимфомы
Tisagenlecleucel — новый вариант для некоторых пациентов с распространенной лимфомой.
Однако в 2017 году появился новый вариант, когда Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов одобрило тисагенлеклеуцел (Kymriah), первую терапию CAR Т-клетками, одобренную агентством, на основании клинических испытаний, демонстрирующих, что она может искоренить рак у детей с рецидивом ОЛЛ.
В некоторых случаях терапия CAR Т-клетками изучается уже достаточно давно, и начинают появляться подробности об отдаленных результатах у детей.
Исследовательская группа под руководством NCI, например, недавно сообщила о длительном наблюдении за детьми с рецидивом ОЛЛ, которых лечили CAR Т-клетками в рамках клинического испытания. Они обнаружили, что более половины детей получили потенциально излечивающую трансплантацию стволовых клеток, и примерно 60% этих детей были все еще живы 5 лет спустя, и их рак не вернулся или дети не столкнулись с какими-либо проблемами, связанными с болезнью.
Прогресс, достигнутый с помощью CAR-Т-клеточной терапии у детей с ОЛЛ, «был фантастическим», — сказал Терри Фрай, доктор медицинских наук, который руководил несколькими клиническими испытаниями CAR-T-клеточной терапии в NCI, а совсем недавно — в Детской больнице Колорадо. . По словам доктора Фрая, поскольку терапия CAR Т-клетками стала более доступной, она быстро стала стандартом лечения детей с рецидивом ОЛЛ.
CAR-T-клетки, нацеленные на CD19, также дают надежду взрослым и детям с прогрессирующими агрессивными лимфомами. До разработки CAR Т-клеток многие из этих пациентов «были практически не поддающимися лечению», — сказал Джеймс Кохендерфер, доктор медицинских наук из Центра исследований рака NCI, который руководил несколькими испытаниями терапии CAR Т-клетками у пациентов с диффузной крупной В-клеткой.
Результаты лечения лимфомы на сегодняшний день «были невероятно успешными», сказал д-р Кохендерфер, «и CAR Т-клетки стали часто используемой терапией для нескольких типов лимфомы».0003
Понимание и управление побочными эффектами терапии CAR Т-клетками
Как и все методы лечения рака, терапия CAR Т-клетками может вызывать серьезные побочные эффекты, включая массовое отмирание В-клеток, продуцирующих антитела, и инфекции. Одним из наиболее частых и серьезных побочных эффектов является синдром высвобождения цитокинов (СВЦ).
В рамках своих функций, связанных с иммунной системой, Т-клетки выделяют цитокины, химические мессенджеры, которые помогают стимулировать и направлять иммунный ответ. В случае CRS введенные Т-клетки наполняют кровоток цитокинами, вызывая серьезные побочные эффекты, включая опасно высокую температуру и резкое падение артериального давления. В некоторых случаях тяжелая форма СВК может привести к летальному исходу.
По иронии судьбы, CRS считается «целевым» эффектом CAR T-клеточной терапии, то есть его присутствие демонстрирует, что T-клетки работают в организме. Доктор Кохендерфер объяснил, что, как правило, пациенты с наиболее обширным раком в организме с большей вероятностью испытывают тяжелую ХРС из-за Т-клеток CAR.
У многих пациентов, как детей, так и взрослых, легкие формы СВК можно лечить стандартной поддерживающей терапией, включая стероиды. И по мере того, как исследователи приобретали больше опыта в терапии CAR Т-клетками, они обнаружили способы лучше лечить более серьезные случаи CRS.
Большую часть этого лечения составляет препарат тоцилизумаб (Актемра). Этот препарат, первоначально использовавшийся для лечения воспалительных состояний, таких как ювенильный артрит, блокирует активность ИЛ-6, цитокина, который часто в больших количествах секретируется Т-клетками и макрофагами.
Другим побочным эффектом, вызывающим особую озабоченность при терапии CAR Т-клетками, являются неврологические эффекты, в том числе сильная спутанность сознания, судорожная активность и нарушение речи. Точная причина этих неврологических побочных эффектов (также называемых синдромом нейротоксичности, связанной с иммунными эффекторными клетками, или ICANS) до сих пор неясна.
Хотя тоцилизумаб эффективен при лечении CRS, похоже, он не помогает при ICANS. Стероиды в настоящее время являются лучшим вариантом лечения тяжелой ICANS, особенно дексаметазон, который лучше проникает в центральную нервную систему, чем другие стероиды, объяснила Дженнифер Брудно, доктор медицинских наук, которая участвует в нескольких испытаниях CAR T-клеточной терапии в Центре рака NCI. Исследовать.
Модернизированная Т-клеточная терапия CAR вызывает меньше побочных эффектов
Для людей с лимфомой лечение безопаснее и эффективнее оригинальной конструкции CAR T-клеток.
Различные способы предотвращения CRS и ICANS в настоящее время интенсивно изучаются, сказал д-р Брудно. Одним из подходов является профилактическое использование тоцилизумаба и низких доз стероидов. Хотя необходимы дальнейшие исследования, «данные на данный момент обнадеживают», — сказала она.
Другие методы лечения ICANS изучаются. Небольшие исследования, например, показали, что анакинра (кинерет), которая используется для лечения ревматоидного артрита, может помочь предотвратить тяжелые ICANS у пациентов, получающих терапию CAR Т-клетками.
Еще одна идея для защиты от серьезных CRS и ICANS заключается в модификации самих CAR, пояснил д-р Брудно.
В небольшом клиническом исследовании взрослых с лимфомой, например, у пациентов, получавших «реконструированные» CD-19-таргетированные CAR T-клетки, разработанные в NCI, было гораздо меньше тяжелых неврологических побочных эффектов, чем при использовании оригинальной формы того же препарата. МАШИНА.
Дополнительные антигены-мишени, в том числе для солидных опухолей
Исследования CAR Т-клеток продолжаются быстрыми темпами, включая сотни текущих клинических испытаний. Часть этого расширения является результатом того, что исследователи определили дополнительные антигены на опухолевых клетках, которые могут быть хорошими мишенями для Т-клеток CAR.
Хотя CD19 и BCMA являются единственными антигенами, для которых существуют одобренные FDA методы лечения CAR T-клеток, были разработаны методы лечения CAR T-клеток, нацеленные на другие антигены, обычно встречающиеся при раке крови, включая методы лечения, нацеленные на несколько антигенов одновременно .
А как насчет использования CAR Т-клеток для лечения солидных опухолей, таких как рак головного мозга, молочной железы или почки? Там трудно было добиться прогресса. По словам доктора Розенберга, попытки идентифицировать антигены, которые находятся на поверхности солидных опухолей, но не на здоровых клетках, «по большей части не увенчались успехом».
Преодоление истощения Т-клеток в иммунотерапии
Нацеливание на белки, участвующие в истощении Т-клеток, может усилить иммунотерапию.
Еще одним препятствием для солидных опухолей является окружающая среда. Физические барьеры, например, могут предотвратить попадание введенных CAR Т-клеток в опухолевые клетки. Другие компоненты микроокружения, такие как иммуносупрессивные молекулы, продуцируемые опухолевыми клетками или другими иммунными клетками, могут вызывать сбои в работе CAR Т-клеток, в результате чего они не могут выполнять свои функции по уничтожению клеток.
Возможно, самым большим препятствием является «давняя проблема: гетерогенность опухоли», — сказала Кристал Макколл, доктор медицинских наук, директор Института иммунотерапии рака Паркера в Стэнфордском университете.
Другими словами, солидные опухоли одного и того же типа рака могут сильно отличаться на молекулярном уровне от пациента к пациенту и даже в пределах конкретного пациента. Например, на некоторых опухолевых клетках могут отсутствовать целевые антигены, а может быть, они есть, но их недостаточно для того, чтобы CAR Т-клетки функционировали должным образом.
Несмотря на эти препятствия, исследователи продолжают искать способы использования CAR Т-клеток для лечения солидных опухолей.
Один из подходов заключается в попытке перехитрить иммуносупрессивную среду многих запущенных солидных опухолей. Несколько исследовательских групп, например, разработали так называемые «бронированные» Т-клетки CAR, которые могут перемещаться в этой сложной микросреде, секретируя специфические цитокины и другие молекулы.
Другие исследователи применяют более традиционные подходы, полагаясь на стандартные технологии CAR-инженерии и нацеливаясь на единственный поверхностный антиген на раковых клетках.
Исследование Т-клеток CAR дает надежду на лечение рака у детей
В мышиных моделях распространенных онкологических заболеваний у детей лечение привело к уменьшению или уничтожению опухолей.
После многообещающих результатов лабораторных исследований и исследований на животных, например, группа доктора Макколла в Стэнфорде начала при поддержке NCI клинические испытания CAR T-клеточной терапии, нацеленной на белок солидных опухолей под названием B7-h4. В другом испытании ее группа исследует терапию Т-клетками CAR, которая нацелена на молекулу на раковых клетках, называемую GD2, у некоторых детей и молодых людей с неизменно смертельным раком головного мозга, называемым DIPG.
Что касается исследования Т-клеток GD2 CAR, то, как оно изначально предполагалось и как оно проводилось, совершенно разные, объяснил доктор Макколл на ежегодном собрании Общества иммунотерапии рака в 2021 году.
Первоначально пациентов собирались лечить только начальной внутривенной инфузией CAR Т-клеток. Но результаты исследований аналогичной терапии CAR Т-клетками на животных привели к тому, что исследователи изменили исследование: пациентам, которые реагировали на первоначальное внутривенное вливание, вводили дополнительные меньшие дозы непосредственно в мозг.
Возможность давать пациентам несколько доз, как она сообщила, привела к улучшению реакции опухоли (например, уменьшению размера опухоли) и их симптомам, связанным с раком.
Исследовательская группа также смогла быстро модифицировать Т-клетки GD2 CAR, использованные в исследовании, и способ их производства, чтобы повысить их потенциальную эффективность и безопасность. По словам доктора Макколла, способность вносить такие быстрые изменения подчеркивает исключительную важность постоянных инноваций в области клеточной терапии.
«Я думаю, что все мы в этой области знаем, что мы только царапаем верхушку айсберга о том, что мы можем сделать в отношении создания этих CAR Т-клеток», — сказала она. «Существует множество подходов следующего поколения к проблемам, которые ограничивают [их эффективность] при солидных опухолях».
NCI стремится ускорить клинические испытания CAR Т-клеточной терапии
Инициатива будет производить методы лечения, которые будут тестироваться на нескольких испытательных площадках.
Готовые CAR Т-клеточные терапии: CRISPR, натуральные киллеры и мРНК
Исследователи также начали переосмысливать источник иммунных клеток для CAR Т-клеточной терапии, используя Т-клетки, взятые не у пациентов, а у здоровых доноров. Цель: «готовые» CAR T-клеточные терапии, которые будут немедленно доступны для использования, а не будут производиться для каждого пациента.
Все одобренные Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) методы лечения Т-клеток CAR основаны на обезоруженном вирусе для доставки генетического материала в Т-клетки для производства CAR. Но для готовых Т-клеток CAR, которые в настоящее время тестируются в небольших клинических испытаниях, используются технологии редактирования генов, такие как TALON и CRISPR, чтобы побудить донорские Т-клетки производить CAR.
Другие готовые CAR также используют другой тип иммунных клеток, называемых естественными клетками-киллерами (NK). Большая часть этих исследований все еще находится на ранней стадии, но некоторые методы лечения CAR NK-клетками уже проходят небольшие клинические испытания.
Пересматривается не только источник Т-клеток и тип иммунных клеток, но и место, где на самом деле производится лечение. Например, несколько исследовательских групп используют нанотехнологии и подходы на основе мРНК, которые позволяют создавать Т-клетки CAR внутри организма.
Не просто последнее средство от рака?
CAR Т-клетки: вариант лечения второй линии НХЛ?
Клинические испытания показывают, что Т-клетки CAR могут быть более эффективными, чем стандартное лечение.
По большей части терапия CAR Т-клетками не рассматривается до тех пор, пока рак человека не ухудшится после нескольких других видов лечения. Но это начинает меняться.
Недавно в двух крупных клинических испытаниях терапия CAR Т-клетками оказалась более эффективной, чем стандартное лечение пациентов с неходжкинской лимфомой, у которых рак вернулся после первоначальной химиотерапии или химиотерапии первой линии.
Это открытие привело некоторых экспертов к выводу, что для этих пациентов терапия CAR Т-клетками может вскоре заменить химиотерапию в качестве стандартного лечения второй линии.
Для некоторых детей с ОЛЛ, по словам доктора Фрая, использование CAR Т-клеток таким образом было бы особенно привлекательным. В частности, он указал на детей, которые подвержены высокому риску возвращения болезни после первоначальной химиотерапии, которая обычно проводится в течение примерно 2,5 лет. На самом деле уже проводятся небольшие клинические испытания CAR Т-клеток у детей с ОЛЛ, у которых нет оптимального ответа на первоначальное химиотерапевтическое лечение.
Для пациентов, которые хорошо реагируют, «они могут быть избавлены от химиотерапии еще на 2 года», — сказал доктор Фрай. «Удивительно думать об этом».
Больше, чем просто CAR Т-клетки: TIL и TCR
CAR Т-клетки привлекли львиную долю внимания, когда речь идет о клеточной терапии. Но другие типы клеточной терапии также продемонстрировали многообещающие результаты в небольших клинических испытаниях, в том числе у пациентов с солидными опухолями.
Один тип, известный как опухоль-инфильтрирующие лимфоциты (TIL), использует иммунные клетки, проникшие в окружающую среду внутри опухоли и вокруг нее.