Как нарисовать машину по клеткам: Рисунки по клеточкам машины Лада

Содержание

Рисунки по клеточкам — Страница 4 из 7

Рисунки по клеточкам

Художественное искусство это не только полёт фантазии, но и чистой воды математика. Точный визуальный расчёт поможет нарисовать любой рисунок. При любом размещении клеток рисунка необходимо учитывать математические закономерности картинки.

Рисунки по клеточкам помогут добиться точности в рисовании, познакомить с правилами рисования по клеткам на практике.

Раскрой теорию рисования в действии. Возьми лист бумаги и карандаш. Начинай рисовать рисунки по клеточкам, используя в качестве обучающего материала картинки-примерники с нашего сайта. Выбирай любую тему и копируй рисунки в свою тетрадь. Не отступай от схемы и будь внимательнее при подсчёте клеток.

Мир живой природы не поддаётся вашему художественному таланту? Это легко исправить. Отложите на время альбомный лист. Тигры, волки, медведи превосходно поддаются изображению в тетради. Чтобы узнать, как нарисовать по клеточкам животных, нужно внимательно изучить картинки на нашем сайте. Смотрите еще:…

Многие компьютерные игры подталкивают к творчеству и созиданию чего-то нового.

Но сидеть постоянно за компьютером или планшетом — вредно. Если вы хотите приобщиться к творчеству, то рисунки по клеточкам Майнкрафт – уникальная возможность совместить виртуальные образы и искусство. Смотрите еще:…

Ребятне привычно познавать мир через игры, общение и прикладное искусство. Поэтому они охотно берутся рисовать по клеточкам Майнкрафт. Это интересно и весело. Если хотите отвлечься от постоянного сидения за компьютером или планшетом, но не забывать о любимой игре – начните…

Вы наверняка пытались изобразить в своём альбоме сюжеты из любимых компьютерных игр. При отсутствии опыта сделать это не так просто. Мы готовы подсказать вам, как нарисовать по клеточкам Майнкрафт или композиции на тему других игр. Выбирайте понравившуюся картинку из коллекции…

Когда есть желание рисовать, от мечты стать художником вас отделает только отсутствие постоянной практики. Восполнить пробел помогут рисунки по клеточкам для мальчиков. Множество интересных тем и сюжетов вы найдёте в художественной копилке нашего сайта.

Выбирайте, что вам ближе – машины…

Хочется нарисовать красивый рисунок, но не знаете как, и не имеете даже малейших навыков в рисовании? Да, сложная задача. Может попробовать рисовать рисунки по клеткам фото? Считать умеете? Рисование по клеточкам — это просто супер! Рисунки по клеткам фото Популярность…

Рисунки по клеткам в тетради – что может быть интереснее? Возьмите тетради, блокнот и создайте свою неповторимую галерею рисунков по картинкам-схемам, придумайте свои схемы. Можете не знать ничего о рисовании, но можете рисовать! В этом и уникальность «клеточного» рисования. Рисунки…

Интересное времяпровождение – рисовать по клеткам. Причем освоить его можно очень быстро и легко, не нужно каких-то особых знаний и умений. Практикуясь в рисовании каждый день, вы сможете рисовать цветные красивые рисунки не хуже других художников! Рисовать по клеткам легко…

Рисование по клеточкам в тетради, много классных схем вы найдете у нас! Зачем искать картинки по всему интернету? У нас много отличных схем для рисования! Есть и легкие и сложные. Для каждого найдется картинка по клеткам, под настроение, увлечение, интересы…

Рисование по клеткам, как освоить такое рисование? Да очень просто! Внимательно разукрашивать клетки разными цветами. Нарисовать рисунок по клеткам может любой из вас! Рисование по клеткам Как вы уже поняли, рисование по клеткам очень простое. Исключение, наверно, только если рисовать…

CAR Т-клетки: разработка иммунных клеток для лечения рака

Увеличить

Костимулирующие сигнальные домены были добавлены к новым поколениям CAR Т-клеток, чтобы улучшить их способность продуцировать больше Т-клеток после инфузии и дольше выживать в кровотоке.

Авторы и права: Brentjens R, et al. «Движение CAR Т-клеток вперед». Nat Rev Clin Oncol. 2016 13, 370–383.

В течение десятилетий основой лечения рака были хирургия, химиотерапия и лучевая терапия. Они по-прежнему являются важнейшей опорой лечения, но недавно новые категории лечения помогли изменить картину лечения людей, больных раком.

В 2000-е годы появились таргетные препараты, такие как иматиниб (Гливек) и трастузумаб (Герцептин) — препараты, которые находят и убивают раковые клетки, ориентируясь на специфические молекулярные изменения, наблюдаемые в первую очередь в этих клетках. Десятки таргетных методов лечения в настоящее время являются стандартными методами лечения многих видов рака.

И за последнее десятилетие иммунотерапия – методы лечения, которые задействуют и укрепляют способность иммунной системы пациента атаковать опухоли – быстро стала тем, что многие называют «пятым столпом» лечения рака. Это связано с тем, что препараты, стимулирующие иммунную систему, продемонстрировали способность уменьшать и даже уничтожать опухоли у некоторых людей с запущенным раком. У небольшого процента пациентов эти ответы на лечение могут длиться годами.

Например, препараты, называемые ингибиторами иммунных контрольных точек, уже широко используются для лечения людей со многими видами рака, включая меланому, рак легких, почек, мочевого пузыря и лимфому.

Но другая форма иммунотерапии, называемая CAR T-клеточной терапией, также вызвала значительный интерес у исследователей и онкологов. Хотя CAR Т-клеточная терапия не так широко используется, как ингибиторы иммунных контрольных точек, они продемонстрировали такую же способность искоренять очень запущенные лейкозы и лимфомы и сдерживать рак в течение многих лет.

С 2017 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило шесть CAR Т-клеточных терапий. Все они одобрены для лечения рака крови, включая лимфомы, некоторые формы лейкемии и, совсем недавно, множественную миелому.

Несмотря на ажиотаж вокруг этих методов лечения, они обеспечивают долгосрочную выживаемость менее чем у половины пролеченных пациентов. Они также подверглись критике за их стоимость, которая в случае недавно одобренной терапии CAR Т-клетками составляет более 450 000 долларов.

Тем не менее, после многих лет кропотливых исследований, терапия Т-клетками CAR стала основным методом лечения рака, сказал Стивен Розенберг, доктор медицинских наук, руководитель хирургического отделения Центра исследований рака NCI (CCR), пионер иммунотерапии и CAR T-клеточной терапии.

«Т-клетки [CAR] в настоящее время широко доступны в Соединенных Штатах и других странах и стали стандартным методом лечения пациентов с агрессивными лимфомами, — сказал д-р Розенберг. — Они стали частью современной медицины».

CAR Т-клеточная терапия: «живое лекарство»

CAR Т-клетки эквивалентны «предоставлению пациентам живого лекарства», объяснил Ренье Дж. Брентдженс, доктор медицины, доктор философии, Мемориальный онкологический центр имени Слоана Кеттеринга в Нью-Йорке. York, еще один ранний лидер в области Т-клеток CAR.

Как следует из их названия, Т-клетки, которые помогают управлять иммунным ответом и непосредственно уничтожают клетки, инфицированные патогенами, являются основой CAR-Т-клеточной терапии.

Доступные в настоящее время CAR Т-клеточные терапии подбираются индивидуально для каждого пациента. Они производятся путем сбора Т-клеток у пациента и их реинжиниринга в лаборатории для производства белков на их поверхности, называемых химерными антигенными рецепторами или CAR. CAR распознают и связываются со специфическими белками или антигенами на поверхности раковых клеток.

Эти рецепторы являются «синтетическими молекулами, они не существуют в природе», — объяснил Карл Джун, доктор медицины, из Онкологического центра Абрамсона Пенсильванского университета, еще одного лидера в области клеточной терапии.

После того, как обновленные Т-клетки «размножаются» до миллионов в лаборатории, их снова вводят пациенту. Если все пойдет по плану, CAR Т-клетки будут продолжать размножаться в организме пациента и под руководством созданного ими рецептора распознавать и убивать любые раковые клетки, на поверхности которых находится антиген-мишень.

Терапия CAR T-клетками, одобренная FDA на сегодняшний день, нацелена на один из двух антигенов на B-клетках, CD19 или BCMA.

Изготовление Т-клетки CAR

В настоящее время разрабатывается и тестируется в клинических исследованиях все больше CAR Т-клеточных препаратов. Хотя между каждой конкретной терапией есть важные различия, которые могут повлиять на то, как они действуют у пациентов, все они имеют схожие компоненты. Каждый CAR соединяет клеточную мембрану. Часть рецептора расположена вне клетки, а часть внутри клетки. Часть CAR, выступающая за поверхность клетки, обычно состоит из фрагментов или доменов антител, полученных в лаборатории. Какие домены используются, влияет на то, насколько хорошо рецептор распознает или связывается с антигеном на опухолевых клетках. Внутренняя часть каждого CAR имеет сигнальный и костимулирующий домены. Они передают сигналы в клетку после взаимодействия рецептора с антигеном. Различные используемые домены могут влиять на общую функцию клеток.

Новые варианты лечения там, где их было немного

Первоначальная разработка CAR Т-клеточной терапии была сосредоточена в основном на наиболее распространенном раке у детей, остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ).

Более 80% детей с диагнозом ОЛЛ, возникающим в В-клетках, преобладающим типом ОЛЛ у детей, излечиваются с помощью интенсивной химиотерапии. Но эффективные методы лечения были ограничены для пациентов, у которых рак вернулся или рецидивировал после химиотерапии или трансплантации стволовых клеток.

Вторая Т-клеточная терапия CAR одобрена для лечения лимфомы

Tisagenlecleucel — новый вариант для некоторых пациентов с распространенной лимфомой.

Однако в 2017 году появился новый вариант: FDA одобрило тисагенлеклеуцел (Kymriah), первую CAR-Т-клеточную терапию, одобренную агентством, на основании клинических испытаний, демонстрирующих, что она может искоренить рак у детей с рецидивом ОЛЛ.

В некоторых случаях терапия CAR Т-клетками изучается уже достаточно давно, и начинают появляться подробности об отдаленных результатах у детей.

Исследовательская группа под руководством NCI, например, недавно сообщила о долгосрочном наблюдении за детьми с рецидивом ОЛЛ, которых лечили CAR Т-клетками в рамках клинического испытания. Они обнаружили, что более половины детей получили потенциально излечивающую трансплантацию стволовых клеток, и примерно 60% этих детей были все еще живы 5 лет спустя, и их рак не вернулся или дети не столкнулись с какими-либо проблемами, связанными с болезнью.

Прогресс, достигнутый с помощью CAR-T-клеточной терапии у детей с ОЛЛ, «был фантастическим», — сказал Терри Фрай, доктор медицинских наук, который руководил несколькими клиническими испытаниями CAR-T-клеточной терапии в NCI, а совсем недавно — в Детской больнице Колорадо. . По словам доктора Фрая, поскольку терапия CAR Т-клетками стала более доступной, она быстро стала стандартом лечения детей с рецидивом ОЛЛ.

Т-клетки CAR, нацеленные на CD19, также дают надежду взрослым и детям с прогрессирующими агрессивными лимфомами. До разработки CAR Т-клеток многие из этих пациентов «были практически не поддающимися лечению», — сказал Джеймс Кохендерфер, доктор медицинских наук из Центра исследований рака NCI, который руководил несколькими испытаниями терапии CAR Т-клетками у пациентов с диффузной крупной В-клеткой.

Результаты лечения лимфомы на сегодняшний день «были невероятно успешными», сказал д-р Кохендерфер, «и CAR Т-клетки стали часто используемой терапией для нескольких типов лимфомы». 0003

Понимание и управление побочными эффектами CAR T-клеточной терапии

Как и все методы лечения рака, CAR T-клеточная терапия может вызывать серьезные побочные эффекты, включая массовое отмирание В-клеток, продуцирующих антитела, и инфекции. Одним из наиболее частых и серьезных побочных эффектов является синдром высвобождения цитокинов (СВЦ).

В рамках своих функций, связанных с иммунной системой, Т-клетки выделяют цитокины, химические мессенджеры, которые помогают стимулировать и направлять иммунный ответ. В случае CRS введенные Т-клетки наполняют кровоток цитокинами, вызывая серьезные побочные эффекты, включая опасно высокую температуру и резкое падение артериального давления. В некоторых случаях тяжелая форма СВК может привести к летальному исходу.

По иронии судьбы, CRS считается «целевым» эффектом CAR T-клеточной терапии, то есть его присутствие демонстрирует, что T-клетки работают в организме. Доктор Кохендерфер объяснил, что, как правило, пациенты с наиболее обширным раком в организме с большей вероятностью испытывают тяжелую ХРС из-за Т-клеток CAR.

У многих пациентов, как детей, так и взрослых, легкие формы СВК можно лечить стандартной поддерживающей терапией, включая стероиды. И по мере того, как исследователи приобретали больше опыта в терапии CAR Т-клетками, они обнаружили способы лучше лечить более серьезные случаи CRS.

Большую часть этого лечения составляет препарат тоцилизумаб (Актемра). Этот препарат, первоначально использовавшийся для лечения воспалительных состояний, таких как ювенильный артрит, блокирует активность ИЛ-6, цитокина, который часто в больших количествах секретируется Т-клетками и макрофагами.

Другим побочным эффектом, вызывающим особую озабоченность при терапии CAR T-клетками, являются неврологические эффекты, в том числе сильная спутанность сознания, судорожная активность и нарушение речи. Точная причина этих неврологических побочных эффектов (также называемых синдромом нейротоксичности, связанной с иммунными эффекторными клетками, или ICANS) до сих пор неясна.

Хотя тоцилизумаб эффективен при лечении CRS, похоже, он не помогает при ICANS. Стероиды в настоящее время являются лучшим вариантом лечения тяжелой ICANS, особенно дексаметазон, который лучше проникает в центральную нервную систему, чем другие стероиды, объяснила Дженнифер Брудно, доктор медицинских наук, которая участвует в нескольких испытаниях CAR T-клеточной терапии в Центре рака NCI. Исследовать.

Модернизированная Т-клеточная терапия CAR вызывает меньше побочных эффектов

Для людей с лимфомой лечение безопаснее и эффективнее оригинальной конструкции CAR T-клеток.

Различные способы предотвращения CRS и ICANS в настоящее время интенсивно изучаются, сказал д-р Брудно. Одним из подходов является профилактическое использование тоцилизумаба и низких доз стероидов. Хотя необходимы дальнейшие исследования, «данные на данный момент обнадеживают», — сказала она.

Другие методы лечения ICANS изучаются. Небольшие исследования, например, показали, что анакинра (кинерет), которая используется для лечения ревматоидного артрита, может помочь предотвратить тяжелые ICANS у пациентов, получающих терапию CAR Т-клетками.

Еще одна идея для защиты от серьезных CRS и ICANS заключается в модификации самих CAR, пояснил д-р Брудно.

В небольшом клиническом исследовании с участием взрослых с лимфомой, например, у пациентов, получавших лечение «реконструированными» CD-19-мишенями CAR T-клетками, разработанными в NCI, было гораздо меньше тяжелых неврологических побочных эффектов, чем при использовании оригинальной формы того же препарата. МАШИНА.

Дополнительные антигены-мишени, в том числе для солидных опухолей

Исследования CAR Т-клеток продолжаются быстрыми темпами, включая сотни текущих клинических испытаний. Часть этого расширения является результатом того, что исследователи определили дополнительные антигены на опухолевых клетках, которые могут быть хорошими мишенями для Т-клеток CAR.

Хотя CD19 и BCMA являются единственными антигенами, для которых существуют одобренные FDA методы лечения CAR T-клеток, были разработаны методы лечения CAR T-клеток, нацеленные на другие антигены, обычно встречающиеся при раке крови, включая методы лечения, нацеленные на несколько антигенов одновременно .

А как насчет использования CAR Т-клеток для лечения солидных опухолей, таких как рак головного мозга, молочной железы или почки? Там трудно было добиться прогресса. По словам доктора Розенберга, попытки идентифицировать антигены, которые находятся на поверхности солидных опухолей, но не на здоровых клетках, «по большей части не увенчались успехом».

Преодоление истощения Т-клеток в иммунотерапии

Нацеливание на белки, участвующие в истощении Т-клеток, может усилить иммунотерапию.

Другим препятствием для солидных опухолей является окружающая среда. Физические барьеры, например, могут предотвратить попадание введенных CAR Т-клеток в опухолевые клетки. Другие компоненты микроокружения, такие как иммуносупрессивные молекулы, продуцируемые опухолевыми клетками или другими иммунными клетками, могут вызывать сбои в работе CAR Т-клеток, в результате чего они не могут выполнять свои функции по уничтожению клеток.

Возможно, самым большим препятствием является «давняя проблема: гетерогенность опухоли», — сказала Кристал Макколл, доктор медицинских наук, директор Института иммунотерапии рака Паркера в Стэнфордском университете.

Другими словами, солидные опухоли одного и того же типа рака могут сильно отличаться на молекулярном уровне от пациента к пациенту и даже в пределах конкретного пациента. Например, на некоторых опухолевых клетках могут отсутствовать целевые антигены, а может быть, они есть, но их недостаточно для того, чтобы CAR Т-клетки функционировали должным образом.

Несмотря на эти препятствия, исследователи продолжают искать способы использования CAR Т-клеток для лечения солидных опухолей.

Один из подходов заключается в попытке перехитрить подавляющую иммунитет среду многих запущенных солидных опухолей. Несколько исследовательских групп, например, разработали так называемые «бронированные» Т-клетки CAR, которые могут перемещаться в этой сложной микросреде, секретируя специфические цитокины и другие молекулы.

Другие исследователи применяют более традиционные подходы, полагаясь на стандартные технологии CAR-инженерии и нацеливаясь на единственный поверхностный антиген на раковых клетках.

Исследование Т-клеток CAR дает надежду на лечение рака у детей

В моделях распространенных онкологических заболеваний у детей на мышах лечение привело к уменьшению или уничтожению опухолей.

После многообещающих результатов лабораторных исследований и исследований на животных, например, группа доктора Макколла в Стэнфорде начала при поддержке NCI клинические испытания CAR-Т-клеточной терапии, нацеленной на белок солидных опухолей под названием B7-h4. В другом испытании ее группа исследует терапию Т-клетками CAR, которая нацелена на молекулу на раковых клетках, называемую GD2, у некоторых детей и молодых людей с неизменно смертельным раком мозга, называемым DIPG.

Что касается исследования Т-клеток GD2 CAR, то, как оно первоначально предполагалось и как оно проводилось, совершенно разные, объяснил доктор Макколл на ежегодном собрании Общества иммунотерапии рака в 2021 году.

Первоначально пациентов собирались лечить только начальной внутривенной инфузией CAR Т-клеток. Но результаты исследований аналогичной терапии CAR Т-клетками на животных привели к тому, что исследователи изменили исследование: пациентам, которые реагировали на первоначальное внутривенное вливание, вводили дополнительные меньшие дозы непосредственно в мозг.

Возможность давать пациентам несколько доз, как она сообщила, привела к улучшению реакции опухоли (например, уменьшению размера опухоли) и их симптомам, связанным с раком.

Исследовательская группа также смогла быстро внести изменения в Т-клетки GD2 CAR, использованные в исследовании, и способ их производства, чтобы повысить их потенциальную эффективность и безопасность. По словам доктора Макколла, способность вносить такие быстрые изменения подчеркивает исключительную важность постоянных инноваций в области клеточной терапии.

«Я думаю, что все мы в этой области знаем, что мы только царапаем верхушку айсберга о том, что мы можем сделать в отношении создания этих CAR Т-клеток», — сказала она. «Существует множество подходов следующего поколения к проблемам, которые ограничивают [их эффективность] при солидных опухолях».

NCI стремится ускорить клинические испытания CAR Т-клеточной терапии

Инициатива

будет производить методы лечения, которые будут тестироваться на нескольких испытательных площадках.

Готовые CAR Т-клеточные терапии: CRISPR, натуральные киллеры и мРНК

Исследователи также начали переосмысливать источник иммунных клеток для CAR Т-клеточной терапии, используя Т-клетки, взятые не у пациентов, а у здоровых доноров. Цель: «готовые» CAR T-клеточные терапии, которые будут немедленно доступны для использования, а не будут производиться для каждого пациента.

Все одобренные Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) методы лечения Т-клеток CAR основаны на обезоруженном вирусе для доставки генетического материала в Т-клетки для производства CAR. Но для готовых Т-клеток CAR, которые в настоящее время тестируются в небольших клинических испытаниях, используются технологии редактирования генов, такие как TALON и CRISPR, чтобы побудить донорские Т-клетки производить CAR.

Другие готовые CAR также используют другой тип иммунных клеток, называемых естественными клетками-киллерами (NK). Большая часть этих исследований все еще находится на ранней стадии, но некоторые методы лечения CAR NK-клетками уже проходят небольшие клинические испытания.

Пересматривается не только источник Т-клеток и тип иммунных клеток, но и место, где фактически производится лечение. Например, несколько исследовательских групп используют нанотехнологии и подходы на основе мРНК, которые позволяют создавать Т-клетки CAR внутри организма.

Не просто последнее средство от рака?

CAR Т-клетки: вариант лечения второй линии для НХЛ?

Клинические испытания показывают, что Т-клетки CAR могут быть более эффективными, чем стандартное лечение.

По большей части терапия CAR Т-клетками не рассматривается до тех пор, пока рак человека не ухудшится после нескольких других видов лечения. Но это начинает меняться.

Недавно в двух крупных клинических испытаниях терапия CAR Т-клетками оказалась более эффективной, чем стандартное лечение пациентов с неходжкинской лимфомой, у которых рак вернулся после первоначальной химиотерапии или химиотерапии первой линии.

Это открытие привело некоторых экспертов к выводу, что для этих пациентов терапия CAR Т-клетками может вскоре заменить химиотерапию в качестве стандартного лечения второй линии.

Для некоторых детей с ОЛЛ, по словам доктора Фрая, использование CAR Т-клеток таким образом было бы особенно привлекательным. В частности, он указал на детей, которые подвержены высокому риску возвращения болезни после первоначальной химиотерапии, которая обычно проводится в течение примерно 2,5 лет. На самом деле уже проводятся небольшие клинические испытания CAR Т-клеток у детей с ОЛЛ, у которых нет оптимального ответа на первоначальное химиотерапевтическое лечение.

Для пациентов, которые хорошо реагируют, «они могут быть избавлены от химиотерапии еще на 2 года», — сказал доктор Фрай. «Удивительно думать об этом».

Больше, чем просто CAR Т-клетки: TIL и TCR

Т-клетки

CAR привлекли львиную долю внимания, когда речь идет о клеточной терапии. Но другие типы клеточной терапии также продемонстрировали многообещающие результаты в небольших клинических испытаниях, в том числе у пациентов с солидными опухолями.

Один тип, известный как инфильтрирующие опухоль лимфоциты (TIL), использует иммунные клетки, проникшие в окружающую среду внутри опухоли и вокруг нее. Исследователи из NCI были первыми, кто использовал TIL для успешного лечения пациентов с распространенным раком — сначала при меланоме, а затем при некоторых других видах рака, включая рак шейки матки. Совсем недавно исследователи NCI разработали метод выявления TIL, которые распознают раковые клетки с мутациями, специфичными для этого рака, и выявления людей, раковые заболевания которых с большей вероятностью реагируют на терапию TIL.

Другой тип клеточной терапии включает конструирование Т-клеток пациентов для экспрессии специфического Т-клеточного рецептора (TCR). В отличие от CAR, которые используют части синтетических антител, которые могут распознавать специфические антигены только на поверхности клеток, TCR используют встречающиеся в природе рецепторы, которые также могут распознавать антигены, находящиеся внутри опухолевых клеток.

На сегодняшний день Т-клетки TCR были протестированы на пациентах с различными солидными опухолями, показывая многообещающие результаты при меланоме и саркоме.

Основные принципы дизайна химерных антигенных рецепторов (CAR)

1. Sadelain M, Riviere I, Brentjens R. Нацеливание на опухоли с помощью генетически улучшенных Т-лимфоцитов. Нат Рев Рак. 2003; 3:35–45. [PubMed] [Google Scholar]

2. Ho WY, Blattman JN, Dossett ML, Yee C, Greenberg PD. Адаптивная иммунотерапия: конструирование ответов Т-клеток как биологического оружия для массового уничтожения опухоли. Раковая клетка. 2003; 3: 431–7. [PubMed] [Google Scholar]

3. Розенберг С.А., Рестифо Н.П., Ян Дж.С., Морган Р.А., Дадли М.Э. Адаптивный перенос клеток: клинический путь к эффективной иммунотерапии рака. Нат Рев Рак. 2008;8:299–308. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

4. Sadelain M, Brentjens R, Riviere I. Перспективы и потенциальные ловушки химерных антигенных рецепторов. Курр Опин Иммунол. 2009; 21: 215–23. [PMC бесплатная статья] [PubMed] [Google Scholar]

5. Чжоу Г., Левицкий Х. На пути к иммунотерапии рака: преодоление ускользания опухоли после лечения. Клиническая и эволюционная иммунология. 2012;2012:124187. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

6. Дастин М.Л., Депойл Д. Новое понимание синапсов Т-клеток с помощью методов одиночных молекул. Обзоры природы Иммунология. 2011; 11: 672–84. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

7. Бриджмен Дж.С., Хокинс Р.Е., Хомбах А.А., Абкен Х., Гилхэм Д.Э. Создание лучших химерных антигенных рецепторов для адоптивной Т-клеточной терапии. Карр Джин Тер. 2010;10:77–90. [PubMed] [Google Scholar]

8. Стоун Ю.Д., Червин А.С., Кранц Д.М. Сродство и кинетика связывания Т-клеточных рецепторов: влияние на активность и специфичность Т-клеток. Иммунология. 2009; 126:165–76. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

9. Edwards LJ, Evavold BD. Распознавание Т-клетками слабых лигандов: роль передачи сигналов, количество рецепторов и сродство. Иммунол Рез. 2011;50:39–48. [Статья бесплатно PMC] [PubMed] [Google Scholar]

10. Ирвинг Б.А., Вайс А. Цитоплазматический домен дзета-цепи Т-клеточного рецептора достаточен для соединения с путями передачи сигнала, связанными с рецептором. Клетка. 1991; 64: 891–901. [PubMed] [Google Scholar]

11. Romeo C, Seed B. Клеточный иммунитет к ВИЧ активируется CD4, слитым с полипептидами T-клеток или Fc-рецепторов. Клетка. 1991;64:1037–46. [PubMed] [Google Scholar]

12. Letourneur F, Klausner RD. Активация Т-клеток и базофилов через цитоплазматический хвост белков семейства дзета-рецепторов Т-клеток. Proc Natl Acad Sci U S A. 1991;88:8905–9. [Статья бесплатно PMC] [PubMed] [Google Scholar]

13. Romeo C, Amiot M, Seed B. Требования к последовательности для индукции цитолиза дзета-цепью Т-клеточного антигена/Fc-рецептора. Клетка. 1992; 68: 889–97. [PubMed] [Google Scholar]

14. Эшхар З., Вакс Т., Гросс Г., Шиндлер Д.Г. Специфическая активация и нацеливание на цитотоксические лимфоциты посредством химерных одиночных цепей, состоящих из антитело-связывающих доменов и гамма- или дзета-субъединиц иммуноглобулина и Т-клеточных рецепторов. Proc Natl Acad Sci U S A. 1993;90:720–4. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

15. Cooper LJ, Topp MS, Serrano LM, Gonzalez S, Chang WC, Naranjo A, et al. Клоны Т-клеток можно сделать специфичными в отношении CD19: в направлении избирательного усиления эффекта лейкемии «трансплантат против В-линии». Кровь. 2003; 101:1637–44. [PubMed] [Google Scholar]

16. Hwu P, Yang JC, Cowherd R, Treisman J, Shafer GE, Eshhar Z, et al. Противоопухолевая активность Т-клеток in vivo перенаправляется с помощью генов химерного антитела/рецептора Т-клеток. Рак Рез. 1995;55:3369–73. [PubMed] [Google Scholar]

17. Chmielewski M, Rappl G, Hombach AA, Abken H. Т-клетки, перенаправляемые химерным антигенным рецептором CD3zeta, могут в долгосрочной перспективе установить собственную антиген-специфическую защиту от опухоли. Джин Тер. 2012 [PubMed] [Google Scholar]

18. Brocker T, Karjalainen K. Одних только сигналов через дзета-цепь рецептора Т-клеток недостаточно для активации покоящихся Т-лимфоцитов. J Эксперт Мед. 1995; 181:1653–9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

19. Gong MC, Latouche JB, Krause A, Heston WD, Bander NH, Sadelain M. Т-клетки больных раком, генетически нацеленные на специфичный для простаты мембранный антиген, специфически лизируют раковые клетки простаты и высвобождают цитокины в ответ на специфичный для простаты мембранный антиген. Неоплазия. 1999; 1: 123–7. [Статья бесплатно PMC] [PubMed] [Google Scholar]

20. Maher J, Brentjens RJ, Gunset G, Riviere I, Sadelain M. Цитотоксичность и пролиферация Т-лимфоцитов человека, управляемая одним химерным рецептором TCRzeta/CD28. Нац биотехнолог. 2002; 20:70–5. [PubMed] [Академия Google]

21. Finney HM, Lawson AD, Bebbington CR, Weir AN. Химерные рецепторы, обеспечивающие как первичную, так и костимулирующую передачу сигналов в Т-клетках из продукта одного гена. Дж Иммунол. 1998; 161:2791–7. [PubMed] [Google Scholar]

22. Brentjens RJ, Santos E, Nikhamin Y, Yeh R, Matsushita M, La Perle K, et al. Генетически нацеленные Т-клетки уничтожают ксенотрансплантаты системного острого лимфобластного лейкоза. Клин Рак Рез. 2007; 13: 5426–35. [PubMed] [Google Scholar]

23. Milone MC, Fish JD, Carpenito C, Carroll RG, Binder GK, Teachey D, et al. Химерные рецепторы, содержащие домены передачи сигнала CD137, опосредуют повышенную выживаемость Т-клеток и повышенную противолейкемическую эффективность in vivo. Мол Тер. 2009 г.;17:1453–64. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

24. Kowolik CM, Topp MS, Gonzalez S, Pfeiffer T, Olivares S, Gonzalez N, et al. Костимуляция CD28, обеспечиваемая через CD19-специфический химерный антигенный рецептор, усиливает персистенцию in vivo и противоопухолевую эффективность адоптивно перенесенных Т-клеток. Рак Рез. 2006;66:10995–1004. [PubMed] [Google Scholar]

25. Savoldo B, Ramos CA, Liu E, Mims MP, Keating MJ, Carrum G, et al. Костимуляция CD28 улучшает размножение и персистенцию Т-клеток, модифицированных химерным антигенным рецептором, у пациентов с лимфомой. Джей Клин Инвест. 2011; 121:1822–6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

26. Карпенито С., Милоне М.С., Хассан Р., Симонет Дж.С., Лахал М., Сухоски М.М. и соавт. Контроль больших укоренившихся опухолевых ксенотрансплантатов с помощью генетически ретаргетированных Т-клеток человека, содержащих домены CD28 и CD137. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106:3360–5. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

27. Zhong XS, Matsushita M, Plotkin J, Riviere I, Sadelain M. Химерные антигенные рецепторы, объединяющие сигнальные домены 4-1BB и CD28, усиливают PI3kinase/AKT/Bcl-XL активации и опосредованной CD8+ Т-клетками эрадикации опухоли. Мол Тер. 2010;18:413–20. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

28. Пуле М.А., Страатхоф К.С., Дотти Г., Хеслоп Х.Э., Руни К.М., Бреннер М.К. Химерный Т-клеточный антигенный рецептор, который усиливает высвобождение цитокинов и поддерживает клональную экспансию первичных Т-клеток человека. Мол Тер. 2005; 12:933–41. [PubMed] [Google Scholar]

29. Tammana S, Huang X, Wong M, Milone MC, Ma L, Levine BL, et al. Передача сигналов 4-1BB и CD28 играет синергетическую роль в перенаправлении Т-клеток пуповинной крови против В-клеточных злокачественных новообразований. Гул Джин Тер. 2010;21:75–86. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

30. Wang J, Jensen M, Lin Y, Sui X, Chen E, Lindgren CG, et al. Оптимизация адоптивной поликлональной Т-клеточной иммунотерапии лимфом с использованием химерного Т-клеточного рецептора, обладающего костимулирующими доменами CD28 и CD137. Гул Джин Тер. 2007; 18: 712–25. [PubMed] [Google Scholar]

31. Till BG, Jensen MC, Wang J, Qian X, Gopal AK, Maloney DG, et al. CD20-специфическая адоптивная иммунотерапия лимфомы с использованием химерного антигенного рецептора с доменами CD28 и 4-1BB: результаты пилотных клинических испытаний. Кровь. 2012;119: 3940–50. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

32. Стефан М.Т., Пономарев В. , Брентдженс Р.Дж., Чанг А.Х., Добренков К.В., Хеллер Г. и соавт. CD80 и 4-1BBL, кодируемые Т-клетками, вызывают ауто- и транскостимуляцию, что приводит к сильному отторжению опухоли. Нат Мед. 2007; 13:1440–9. [PubMed] [Google Scholar]

33. Krause A, Guo HF, Latouche JB, Tan C, Cheung NK, Sadelain M. Антиген-зависимая передача сигналов CD28 избирательно повышает выживаемость и пролиферацию генетически модифицированных активированных первичных Т-лимфоцитов человека. J Эксперт Мед. 1998;188:619–26. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

34. Wilkie S, van Schalkwyk MC, Hobbs S, Davies DM, van der Stegen SJ, Pereira AC, et al. Двойное нацеливание на ErbB2 и MUC1 при раке молочной железы с использованием химерных антигенных рецепторов, разработанных для обеспечения комплементарной передачи сигналов. Журнал клинической иммунологии. 2012 [PubMed] [Google Scholar]

35. Duong CP, Westwood JA, Berry LJ, Darcy PK, Kershaw MH. Повышение специфичности культур Т-клеток для адоптивной иммунотерапии рака. Иммунотерапия. 2011;3:33–48. [PubMed] [Академия Google]

36. Хсу С., Хьюз М.С., Чжэн З., Брей Р.Б., Розенберг С.А., Морган Р.А. Первичные Т-лимфоциты человека, сконструированные с кодон-оптимизированным геном IL-15, устойчивы к апоптозу, вызванному отменой цитокинов, и сохраняются в течение длительного времени в отсутствие экзогенного цитокина. Дж Иммунол. 2005; 175:7226–34. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

37. Quintarelli C, Vera JF, Savoldo B, Giordano Attianese GM, Pule M, Foster AE, et al. Коэкспрессия цитокиновых и суицидных генов для повышения активности и безопасности опухолеспецифических цитотоксических Т-лимфоцитов. Кровь. 2007;110:2793–802. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

38. Hsu C, Jones SA, Cohen CJ, Zheng Z, Kerstann K, Zhou J, et al. Цитокин-независимый рост и клональная экспансия первичного клона Т-клеток CD8+ человека после ретровирусной трансдукции геном IL-15. Кровь. 2007; 109: 5168–77. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

39. Foster AE, Leen AM, Lee T, Okamura T, Lu A, Vera J, et al. Аутологичные дизайнерские антигенпрезентирующие клетки путем генной модификации бластов Т-лимфоцитов с помощью IL-7 и IL-12. J Иммунотер. 2007; 30: 506–16. [PubMed] [Академия Google]

40. Кака А.С., Шаффер Д.Р., Хартмайер Р., Лин А.М., Лу А., Беар А. и соавт. Генетическая модификация Т-клеток с помощью IL-21 усиливает презентацию антигена и образование опухолеспецифических цитотоксических Т-лимфоцитов центральной памяти. J Иммунотер. 2009; 32: 726–36. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

41. Markley JC, Sadelain M. IL-7 и IL-21 превосходят IL-2 и IL-15 в стимулировании опосредованного Т-клетками человека отторжения системной лимфомы. у иммунодефицитных мышей. Кровь. 2010;115:3508–19. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

42. Pegram HJ, Lee JC, Hayman EG, Imperato GH, Tedder TF, Sadelain M, et al. Нацеленные на опухоль Т-клетки, модифицированные для секреции IL-12, уничтожают системные опухоли без необходимости предварительного кондиционирования. Кровь. 2012; 119:4133–41. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

43. Kerkar SP, Muranski P, Kaiser A, Boni A, Sanchez-Perez L, Yu Z, et al. Опухолеспецифические CD8+ Т-клетки, экспрессирующие интерлейкин-12, уничтожают установленный рак у хозяев с истощением лимфоузлов. Рак Рез. 2010;70:6725–34. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

44. Chinnasamy D, Yu Z, Kerkar SP, Zhang L, Morgan RA, Restifo NP, et al. Локальная доставка интерлейкина-12 с использованием Т-клеток, нацеленных на рецептор VEGF-2, уничтожает множественные васкуляризированные опухоли у мышей. Клин Рак Рез. 2012;18:1672–83. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

45. Керкар С.П., Гольдшмид Р.С., Мурански П., Чиннасами Д., Ю З., Регер Р.Н., и соавт. IL-12 запускает программные изменения в дисфункциональных клетках миелоидного происхождения в опухолях мышей. Джей Клин Инвест. 2011; 121:4746–57. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

46. Пономарев В. , Дубровин М., Лиддан С., Берестен Т., Балатони Дж., Борнман В. и соавт. Визуализация TCR-зависимой NFAT-опосредованной активации Т-клеток с помощью позитронно-эмиссионной томографии in vivo. Неоплазия. 2001; 3: 480–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

47. Li YS, Wasserman R, Hayakawa K, Hardy RR. Идентификация самой ранней стадии линии B в костном мозге мыши. Иммунитет. 1996; 5: 527–35. [PubMed] [Google Scholar]

48. Li YS, Hayakawa K, Hardy RR. Регулируемая экспрессия генов, ассоциированных с линией В, во время дифференцировки В-клеток в костном мозге и печени плода. J Эксперт Мед. 1993;178:951–60. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

49. Brentjens RJ, Latouche JB, Santos E, Marti F, Gong MC, Lyddane C, et al. Эрадикация системных В-клеточных опухолей генетически направленными Т-лимфоцитами человека, ко-стимулируемыми CD80 и интерлейкином-15. Нат Мед. 2003; 9: 279–86. [PubMed] [Google Scholar]

50. Kohn DB, Dotti G, Brentjens R, Savoldo B, Jensen M, Cooper LJ, et al. МАШины на ходу в клинике. Мол Тер. 2011;19:432–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

51. Kochenderfer JN, Wilson WH, Janik JE, Dudley ME, Stetler-Stevenson M, Feldman SA, et al. Эрадикация клеток В-линии и регрессия лимфомы у пациента, получавшего аутологичные Т-клетки, генетически сконструированные для распознавания CD19. Кровь. 2010; 116:4099–102. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

52. Brentjens RJ, Riviere I, Park JH, Davila ML, Wang X, Stefanski J, et al. Безопасность и персистенция адоптивно перенесенных аутологичных Т-клеток, нацеленных на CD19, у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным к химиотерапии В-клеточным лейкозом. Кровь. 2011; 118:4817–28. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

53. Kochenderfer JN, Dudley ME, Feldman SA, Wilson WH, Spaner DE, Maric I, et al. Истощение В-клеток и ремиссии злокачественных новообразований наряду с токсичностью, связанной с цитокинами, в клинических испытаниях Т-клеток, трансдуцированных химерным антиген-рецептором анти-CD19. Кровь. 2012;119:2709–20. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

54. Kalos M, Levine BL, Porter DL, Katz S, Grupp SA, Bagg A, et al. Т-клетки с химерными антигенными рецепторами обладают сильным противоопухолевым действием и могут восстанавливать память у пациентов с прогрессирующим лейкозом. Sci Transl Med. 2011;3:95ра73. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

55. Porter DL, Levine BL, Kalos M, Bagg A, June CH. Т-клетки, модифицированные химерным антигенным рецептором, при хроническом лимфолейкозе. Медицинский журнал Новой Англии. 2011; 365:725–33. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

56. Jensen MC, Popplewell L, Cooper LJ, DiGiusto D, Kalos M, Ostberg JR, et al. Реакция отторжения антигена способствует ослаблению персистенции адоптивно перенесенных CD20/CD19-специфических химерных антигенных рецепторов, перенаправленных Т-клеток у людей. Трансплантация костного мозга Биол. 2010;16:1245–56. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

57. Давила М.Л., Брентдженс Р., Ван Х., Ривьер И., Садлен М. Как работают CAR? Ранние выводы из недавних клинических исследований, направленных на CD19. Онкоиммунология. 2012; 1:1–7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

58. Cooper LJ, Jena B, Bollard CM. Хорошие Т-клетки вместо плохих В-клеток. Кровь. 2012;119:2700–2. [PubMed] [Google Scholar]

59. Kershaw MH, Westwood JA, Parker LL, Wang G, Eshhar Z, Mavroukakis SA, et al. Фаза I исследования адоптивной иммунотерапии с использованием генно-модифицированных Т-клеток при раке яичников. Клин Рак Рез. 2006; 12:6106–15. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

60. Louis CU, Savoldo B, Dotti G, Pule M, Yvon E, Myers GD, et al. Противоопухолевая активность и долгосрочная судьба Т-клеток, положительных по химерному антигенному рецептору, у пациентов с нейробластомой. Кровь. 2011; 118:6050–6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

61. Morgan RA, Yang JC, Kitano M, Dudley ME, Laurencot CM, Rosenberg SA. Отчет о серьезном нежелательном явлении после введения Т-клеток, трансдуцированных химерным антигенным рецептором, распознающим ERBB2. Мол Тер. 2010;18:843–51. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

62. Silver DA, Pellicer I, Fair WR, Heston WD, Cordon-Cardo C. Экспрессия простатспецифического мембранного антигена в нормальных и злокачественных тканях человека. Клин Рак Рез. 1997; 3:81–5. [PubMed] [Google Scholar]

63. Hudecek M, Schmitt TM, Baskar S, Lupo-Stanghellini MT, Nishida T, Yamamoto TN, et al. Антиген ROR1, ассоциированный с опухолью В-клеток, может быть нацелен на Т-клетки, модифицированные для экспрессии ROR1-специфического химерного антигенного рецептора. Кровь. 2010; 116:4532–41. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

64. Моряк Б.Дж., Гардиани Э.А., Брюэр К.С., Залевски К.К., Кинг К.А., Руди С. и др. Аудиовестибулярная дисфункция, связанная с адоптивной клеточной иммунотерапией меланомы. Отоларингол Head Neck Surg. 2012; 147:744–9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

65. Lamers CH, Sleijfer S, Vulto AG, Kruit WH, Kliffen M, Debets R, et al. Лечение метастатического почечно-клеточного рака аутологичными Т-лимфоцитами, генетически перенацеленными на карбоангидразу IX: первый клинический опыт. Дж. Клин Онкол. 2006; 24:e20–2. [PubMed] [Академия Google]

66. Grupp SA, Porter DL, Teachey D, Barrett DM, Chew A, Suppa E, et al. Клетки CD19-перенаправленного химерного антигенного рецептора T (CART19) индуцируют синдром высвобождения цитокинов (CRS) и индукцию излечимого синдрома активации макрофагов (MAS), которые можно контролировать с помощью антагониста IL-6 тоцилизумаба (toc). 54-я ежегодная встреча и выставка ASH; Атланта, Джорджия. 2012. Abstract 2604. [Google Scholar]

67. Lupo-Stanghellini MT, Provasi E, Bondanza A, Ciceri F, Bordignon C, Bonini C. Клиническое влияние генной терапии суицида при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Гул Джин Тер. 2010;21:241–50. [PubMed] [Академия Google]

68. Di Stasi A, Tey SK, Dotti G, Fujita Y, Kennedy-Nasser A, Martinez C, et al. Индуцибельный апоптоз как защитный переключатель для адоптивной клеточной терапии. N Engl J Med. 2011; 365:1673–83. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

69. Садлен М. Устранение сбившихся с пути клеток. N Engl J Med. 2011; 365:1735–7. [PubMed] [Google Scholar]

70. Мавилио Ф., Феррари Г., Россини С., Нобили Н., Бонини С., Касорати Г. и др. Лимфоциты периферической крови как клетки-мишени переноса генов, опосредованного ретровирусным вектором. Кровь. 1994;83:1988–97. [PubMed] [Google Scholar]

71. Bunnell BA, Muul LM, Donahue RE, Blaese RM, Morgan RA. Высокоэффективный ретровирусно-опосредованный перенос генов в лимфоциты периферической крови человека и приматов. Proc Natl Acad Sci U S A. 1995;92:7739–43. [Статья бесплатно PMC] [PubMed] [Google Scholar]

72. Gallardo HF, Tan C, Ory D, Sadelain M. Рекомбинантные ретровирусы, псевдотипированные гликопротеином G вируса везикулярного стоматита, опосредуют как стабильный перенос генов, так и псевдотрансдукцию в лимфоцитах периферической крови человека. . Кровь. 1997;90:952–957. [PubMed] [Google Scholar]

73. Suerth JD, Schambach A, Baum C. Генетическая модификация лимфоцитов векторами на основе ретровирусов. Курр Опин Иммунол. 2012; 24: 598–608. [PubMed] [Google Scholar]

74. Кустикова О.С., Шидлмайер Б., Бругман М.Х., Штальхут М., Бартельс С., Ли З. и соавт. Внутренние свойства клетки и связанные с вектором свойства взаимодействуют, чтобы определить частоту и последствия инсерционного мутагенеза. Мол Тер. 2009;17:1537–47. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

75. Riviere I, Dunbar CE, Sadelain M. Инженерия гемопоэтических стволовых клеток на перепутье. Кровь. 2012; 119:1107–16. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

76. Newrzela S, Cornils K, Li Z, Baum C, Brugman MH, Hartmann M, et al. Устойчивость зрелых Т-клеток к онкогенной трансформации. Кровь. 2008; 112: 2278–86. [PubMed] [Google Scholar]

77. Recchia A, Bonini C, Magnani Z, Urbinati F, Sartori D, Muraro S, et al. Интеграция ретровирусного вектора нарушает регуляцию экспрессии генов, но не влияет на биологию и функцию трансплантированных Т-клеток. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006;103:1457–62. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

78. Heslop HE, Slobod KS, Pule MA, Hale GA, Rousseau A, Smith CA, et al. Долгосрочные результаты инфузий EBV-специфических Т-клеток для профилактики или лечения EBV-ассоциированного лимфопролиферативного заболевания у реципиентов трансплантата. Кровь. 2010; 115:925–35. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

79. Scholler J, Brady TL, Binder-Scholl G, Hwang WT, Plesa G, Hege KM, et al. Безопасность и функция модифицированных ретровирусом химерных антигенных рецепторов Т-клеток на протяжении десятилетия. Sci Transl Med. 2012;4:132ra53. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

80. Huang X, Wilber A, McIvor RS, Zhou X. Транспозоны ДНК для модификации первичных Т-лимфоцитов человека. Методы Мол Биол. 2009; 506: 115–26. [PubMed] [Google Scholar]

81. Jin Z, Maiti S, Huls H, Singh H, Olivares S, Mates L, et al. Гиперактивная транспозаза Спящей красавицы SB100X улучшает генетическую модификацию Т-клеток для экспрессии химерного антигенного рецептора. Джин Тер. 2011;18:849–56. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

82. Sadelain M, Papapetrou EP, Bushman FD. Безопасные гавани для интеграции новой ДНК в геном человека. Нат Рев Рак. 2012;12:51–8. [PubMed] [Академия Google]

83. Zhao Y, Zheng Z, Cohen CJ, Gattinoni L, Palmer DC, Restifo NP, et al. Высокоэффективная трансфекция первичных Т-лимфоцитов человека и мыши с использованием электропорации РНК. Мол Тер. 2006; 13:151–9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

84. Birkholz K, Hombach A, Krug C, Reuter S, Kershaw M, Kampgen E, et al. Перенос мРНК, кодирующей рекомбинантные иммунорецепторы, перепрограммирует CD4+ и CD8+ Т-клетки для использования в адоптивной иммунотерапии рака. Джин Тер. 2009; 16: 596–604. [PubMed] [Академия Google]

85. Urbanska K, Lanitis E, Poussin M, Lynn RC, Gavin BP, Kelderman S, et al. Универсальная стратегия адоптивной иммунотерапии рака с использованием нового рецептора Т-клеточного антигена. Рак Рез. 2012; 72:1844–52. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

86. Gattinoni L, Lugli E, Ji Y, Pos Z, Paulos CM, Quigley MF, et al. Субпопуляция Т-клеток памяти человека со свойствами, подобными стволовым клеткам. Нат Мед. 2011;17:1290–7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

87. Cieri N, Camisa B, Cocchiarella F, Forcato M, Oliveira G, Provasi E, et al. IL-7 и IL-15 инструктируют генерацию стволовых Т-клеток памяти человека из наивных предшественников. Кровь. 2013; 121:573–84. [PubMed] [Академия Google]

88. Lee JC, Hayman E, Pegram HJ, Santos E, Heller G, Sadelain M, et al. In vivo ингибирование CD19-целевых эффекторных Т-клеток человека природными Т-регуляторными клетками в ксенотрансплантатной мышиной модели В-клеточного злокачественного новообразования. Рак Рез. 2011;71:2871–81. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

89. Zakrzewski JL, Suh D, Markley JC, Smith OM, King C, Goldberg GL, et al. Иммунотерапия опухолей через барьеры MHC с использованием аллогенных предшественников Т-клеток. Нац биотехнолог. 2008; 26: 453–61. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

90. Bendle GM, Linnemann C, Hooijkaas AI, Bies L, de Witte MA, Jorritsma A, et al. Летальная реакция «трансплантат против хозяина» на мышиных моделях генной терапии Т-клеточных рецепторов. Нат Мед. 2010;16:565–70. 1 стр после 70. [PubMed] [Google Scholar]

91. Okamoto S, Mineno J, Ikeda H, Fujiwara H, Yasukawa M, Shiku H, et al. Улучшенная экспрессия и реактивность трансдуцированных опухолеспецифических TCR в лимфоцитах человека за счет специфического подавления эндогенных TCR. Рак Рез. 2009;69:9003–11. [PubMed] [Академия Google]

92. Sebestyen Z, Schooten E, Sals T, Zaldivar I, San Jose E, Alarcon B, et al. TCR человека, которые включают CD3zeta, индуцируют очень предпочтительное спаривание между цепями TCRalpha и beta после переноса гена. Дж Иммунол. 2008; 180:7736–46. [PubMed] [Google Scholar]

93. Roszik J, Sebestyen Z, Govers C, Guri Y, Szoor A, Palyi-Krekk Z, et al. Формирование синапсов Т-клеток зависит от распознавания антигена, но не от взаимодействия с CD3: исследования с TCR: zeta, трансгеном-кандидатом для генной терапии TCR. Евр Дж Иммунол. 2011; 41:1288–97. [PubMed] [Google Scholar]

94. Denkberg G, Reiter Y. Рекомбинантные антитела со специфичностью, подобной Т-клеточному рецептору: новые инструменты для изучения представления MHC класса I. Аутоиммун Рев. 2006; 5: 252–7. [PubMed] [Google Scholar]

95. Hulsmeyer M, Chames P, Hillig RC, Stanfield RL, Held G, Coulie PG, et al. Молекулы основного комплекса гистосовместимости, пептид-рестриктированного антитела и Т-клеточного рецептора распознают свою мишень с помощью различных способов связывания: кристаллическая структура человеческого лейкоцитарного антигена (HLA)-A1-MAGE-A1 в комплексе с FAB-HYB3. Журнал биологической химии. 2005;280:2972–80.